克山病的病因有以下两种学说：

生物地球化学说 认为克山病病因存在于病区水土中，通过饮水、食物作用于人体，并在一定条件下干扰心肌代谢，引起心肌损伤而致病。近年来通过对病区外环境的广泛调查，发现本病分布与一定的自然环境因素有密切关系。其灶状分布现象和已知的生物地球化学性疾病分布特点相类似。从病理形态特点看，心肌中常有新旧病变共存，且一年四季内心肌都可发生新鲜坏死，而一经离开病区则新的病变就不再发生，这皆表明本病的地区性，说明病因存在于病区自然环境中，经常不断地在起作用，符合生物地球化学性疾病的特点。此外，本病又较多地发生在对病区饮食依赖性很大的农业户居民，特别是生理需要较高的生育期妇女和学龄前儿童，由于饮食可以反映地区水土的特点，因此认为上述现象是水土因素(地球化学致病因素)通过饮食而影响人体的结果。目前生物地球化学说提出的线索较多，其中主要的有：

(1) 硒缺乏： 六十年代以来，有人注意到本病虽是心肌病，但与动物的白肌病在流行学特点、临床表现以及病理形态学等方面，均有所类似。陕西省的病区和地方性动物缺硒病的分布亦大致符合。近年还发现，病区内、外环境中的硒均处于罕见的低水平。此外，农业户发硒水平低于同地区职工户及城市居民，病区居民尿硒、全血硒、谷胱甘肽过氧化物酶活力及粮食硒亦显然低于非病区。例如各病区取样点发硒均值均在0.12ppm以下;而非病区点则大都在0.17ppm以上，临近病区的非病区介于0.12～0.17ppm之间，界线甚为分明。说明病区居民体内硒处于贫乏状态，而且多次补充硒的预防效果均甚显著。这些都提示硒缺乏与本病有一定关系。但在高发季节及其前期，未能见到居民发硒水平进一步下降，同时病区发病与未发病儿童全血硒水平亦无差别，故认为除了低硒这一水土因素而外，应当还有其它与本病有关的因素。

(2) 饮食因素、营养说： 用病区水、粮、菜喂养大白鼠后，动物生长较差，平均存活日数减少，心肌病变检出率较高，坏死面积较大。有的实验表明，病区粮、菜组动物骨胳肌中镁的含量较低，并在给镁制剂后可降低心肌病变检出率，但不能纠正其生长较差的缺陷。还有人用亚硝酸钠溶液经胃灌注，以心肌坏死检出率及坏死面积作为评定标准，可以见到用病区粮喂养的动物，其心肌坏死较喂养非病区粮的更为严重。这些实验观察都说明病区饮食中存在着可引起心肌损伤的因素。也有人根据克山病多发生于膳食组成比较单一的农业人口，并且多为生理需要量高的生育期妇女和断奶后儿童，而膳食组成多样化的病区职工户则极少发病，同时改善农业户之膳食组成使之多样化并提高营养质量后也可收到预防效果，故提出本病是由于某种营养物质缺乏或失平衡所引起。

生物说 认为本病是由某种病原微生物引起的自然疫源疾病。根据是： ①本病多分布于山区、丘陵和沼泽地带，适于一定的生物群落繁殖;②急型克山病的年度多发和季节多发以及因地区不同而变动的特点，适合于用生物性病因来解释; ③由非病区迁入病区的人群急型克山病的发病率较当地人高，加以小儿发病的增多，都提示本病有某种程度的人群免疫性，这是生物性病因所致疾病很重要的论据;④本病早期症状，如微热、白细胞增多、上呼吸道感染、肝肿大、血沉加快，或发病前的腹泻、腹痛等消化道症状，与一般传染病前驱症状类似，这些现象都支持本病病因是属于生物性的。自五十年代以来一直在进行着病原体的分离培养工作，但迄今尚未能从患者身上分离出有意义的病原微生物。目前持生物病因论者大都倾向于病毒。1973年起用组织培养法在西南病区患者血液、心、肝、脾、肺、肾、粪便等样品中，先后分离出60余株病毒。经初步鉴定，其中有Coxsackie A、B型，ECHO12、27等型和一些未定型。从云南的一名亚急型克山病病人血液中分离出一株Coxsackie B₄型病毒，与患者的双份血清进行中和试验，效价呈4倍升高，且接种乳鼠引起了心肌坏死等病变。由于人们所分离的毒株型别不同，且多数没有用双份血清进行中和试验，因此目前尚难以肯定这些病毒与本病发病的关系。除病毒外，有人还提出甲型链球菌所致变态反应或某些真菌的代谢产物中毒，可能是本病的原因，但都无定论。