全球最先提出DPB 概念的是日本的本间、山中等[1-3] 。他们于1969 年在研究肺气肿的过程中, 发现7 例以呼吸性细支气管为主要病变的新的独立病种,并将其命名为弥漫性泛细支气管炎。1980 ～1982 年日本厚生省组织了DPB 第1 次全国性调查[4-5] 确诊319 例,82 例经病理组织学证实为DPB。1988 年日本厚生省研究班组织DPB 第2 次全国性调查[3] ,确诊229 例。90 年代后, 韩国、台湾、新加坡等亚洲国家和地区陆续有病例报道，意大利、英国、法国、美国等西方国家也有零星病例报道 [6][5][7-11] ，但有一半以上是亚裔移民，因此目前认为DPB是主要发生在东亚人种的疾病。1990年,Fraser 在Diagnosis and diseases of the chest ,3rded[12]一书中对DPB 进行了描述,由此DPB 成为世界公认的新的病种。我国大陆1996 年中华结核和呼吸杂志上,刘又宁[13]和王厚东[14]分别报道各1例有病理证实的DPB ( TBLB 和开胸肺活检) ; 至2002 年底,大陆文献报道已达78 例,至今报道不超过100例[15]，我科近6年收治70余例。
有学者认为DPB可能为一种全球性的疾病,但确有人种和地域的差异,以日本、韩国、中国为代表的东亚地区较为常见。目前尚缺乏全球发病情况的调查资料。日本流行病学调查资料[7] ,总结DPB 特点如下: ①本病遍及日本各地,无地区分布差异; ②患病性别:男女之比为1.4∶1 ,男性稍高,如考虑到就诊率则性别间无明显差异; ③发病年龄从10～80 岁各年龄组均有分布,以40～50 岁为发病高峰,推算患病率为11.1/ 10 万; ④发病与吸入刺激性气体及吸烟无密切关系; ⑤84. 8% 患者合并慢性副鼻窦炎或有既往史,并且20.0 % 患者有慢性副鼻窦炎家族史。但发病时间与慢性副鼻窦炎的发病久暂和手术时间无关; ⑥发病的最初诊断常为其他呼吸道疾病,如慢性支气管炎、支气管扩张、支气管哮喘、肺气肿等占90% ,而诊断为DPB 的仅占10.0%。
我国大陆缺乏大样本的流调资料，笔者将截至2002年底报道的78例进行了初步分析，结果如下：男性发病多于女性；北方多于南方；均为汉族；90%以上有副鼻窦炎；与吸烟无关；家族发作倾向不明显；冷凝集试验绝大多数阳性；HLA-B54 ：11例作过检测，5例阳性；下呼吸道感染菌：以绿脓杆菌占绝大多数, 少数为肺炎克雷白杆菌和流感嗜血杆菌；肺功能改变：绝大多数为中度阻塞性通气障碍, 弥散功能绝大多数正常, 极个别降低；初诊误诊率约75%, 但随时间逐渐降低趋势明显, 说明对本病的认识有所提高 ；大环内酯类抗生素治疗绝大部分预后好。
康健等[15]2005年回顾性分析了40例中国大陆报道的符合日本诊断标准的DPB病例，认为本病男性多于女性（31/40）;全国各地都有分布；绝大多数有副鼻窦炎（37/40）; HLA-BW54检测12例，5例阳性（41.6%）；75%的患者在诊断DPB前曾被误诊；中国大陆DPB患者的临床，影像和病理学特征与日本病例相似。
2006年底我院70例患者的资料，具有以下特点：1、男女比例为1.6 :1。年龄21 ~ 80岁，平均年龄53 ±14岁。2、 所有病例均有咳嗽；95.8%病例有咳痰；气促者占91.6%；87.5%伴有肺气肿。3、有副鼻窦炎者占91.6%、继发支气管扩张者25%。4、合并细菌感染以铜绿假单胞菌最多（41.6%）；其次为副流感嗜血杆菌（16.6%），第三位是肺炎克雷白杆菌（12.5%）。 5、75% 的病人最初被误诊为慢性支气管炎，79.2% 的病例被误诊为支气管扩张症。6、与HLA-B54关系不甚密切。本组11例行HLA-B54检测，仅3例阳性（27.3%）。7、5例（7.1%）患者有家族聚集现象。8、从起病到确诊时间1年6个月~ 40年不等，中位数为7年。9、第一诊断正确率由2001年的0%提高到2006年的75%，总的正确诊断率达62.5%；10、以大环内酯类抗生素为主的综合治疗近期有效率达到96%。
本病至今病因不清,但最近的一系列分子基因研究进展，提示本病不是一种单基因疾病，而是一种涉及到多种因素的疾病[4][7][16]。相关因素如下:
1、与遗传因素有关[4]：①本病有家族发病倾向; ②日本患者HLA-B54 (人类白细胞抗原B54) 多阳性(63.2 %) ，DPB 患者与编码HLA-B54的B*5401基因有高度相关性, 主要的组织相容性抗原为HLA-B54-Cwl-A11/24。HLA-B54是除印地安人与大部分犹太人外,包括中国人在内的蒙古系人种的特有抗原, 在日本人中约14.1% 阳性,中国人约10.4% 阳性。白种人极为少见,推测本病可能有一定的人种特异性。但目前已有白人患病的报道,因此本病与人种及地域相关的结论尚待总结大量病例后证实。而在韩国,DPB患者高频率出现HLA-B55-Cwl-A11 和B62-A11, 提示HLA-A11 与疾病有高度相关性。因此, Keicho 等提出“DPB 疾病易感基因”位于第6号染色体的HLA-B54和HLA-A11之间的假设; ③由于DPB与囊性纤维化在鼻窦炎和支气管肺部的感染，气道大量高粘度分泌物等临床表现，铜绿假单胞菌等病原体感染诸多方面有很多相似性，因此不能排除CFTR基因突变在DPB发病机理中的作用； ④另一种遗传性疾病，所谓I型裸淋巴细胞综合征（bare lymphocyte syndrome type I）,其临床特征与DPB及其相似，与HLA的I类抗原加工不完全有关，用大环内酯类抗生素治疗效果很好，是否与DPB有关尚不清楚；⑤冷凝集效价的升高也被认为与免疫异常有关。
2、感染：DPB 同时患有慢性鼻窦炎者占80% 以上;DPB 患者均有不同程度的支气管黏膜病变或气道分泌物增多,呈慢性气道炎症改变。因此,有观点认为与感染有关。冷凝集试验多阳性及红霉素疗效好,推测也与肺炎支原体感染有关。
3、刺激性有害气体吸入与大气污染：强酸烟雾、氯气、溶媒性气体、化学药品和各种粉尘等易致本病,如二氧化硫污染区域DPB 发病率较一般地区为高。
1、临床表现：超过80%的患者有/或曾患慢性副鼻窦炎,有些患者即便没有症状，但影像学检查显示其有副鼻窦炎。慢性咳嗽和较多量的脓痰是常见症状，随后逐渐发生活动后的呼吸困难。肺部听诊常可闻及细小湿罗音或哮鸣音，或两者同时存在。后期由于反复感染，低氧血症逐渐加重，可合并高碳酸血症，肺动脉高压，肺心病等。大多数死亡原因为慢性呼吸衰竭。在未应用红霉素治疗以前，合并铜绿假单胞菌感染后的10年生存率仅为12%，而没有铜绿假单胞菌感染者10年生存率为73%[16]。
2、痰菌检查：呼吸道感染致病菌以流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌为常见。
3、实验室检查：大多数患者尽管没有找到支原体感染的直接证据，但血清冷凝集试验(CHA) 效价往往增高。其他实验室检查主要提示慢性非特异性炎症。
4、肺功能及动脉血气检查：肺功能显示明显的气流受限，但对支气管扩张剂疗效不佳。一秒钟用力呼气容积占用力肺活量( FEV1/FVC%) 往往降低（< 70%），肺活量降低（< 80%的预计值），功能残气量通常增加（RV > 150%预计值）以及低氧血症( PaO2 < 80mmHg)。
5、影像学检查：胸部X 线见两肺弥漫性分布的颗粒样小结节状阴影，下肺明显，并有过度充气。后期出现卷发影和轨道征等支气管扩张表现。胸部HRCT对诊断非常有帮助，可见两肺弥漫分布的小叶中心性颗粒样结节，严重时可出现两下肺为主的囊状支气管扩张。
1、临床诊断标准：目前我国尚无自己的诊断标准,主要参考日本厚生省1998 年第二次修订的临床诊断标准[17-18] 。诊断项目包括必须项目和参考项目。必须项目: ①持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难; ②合并有慢性副鼻窦炎或有既往史; ③胸部X 线见两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影或胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影。参考项目: ①胸部听诊断续性湿罗音; ② FEV1/FVC 低于70% 以及PaO2 < 80mmHg; ③血清冷凝集试验(CHA) 效价 ≥ 1 :64 。确诊:符合必须项目1 、2 、3 ,加上参考项目中的2 项以上。一般诊断:符合必须项目1 、2 、3 。可疑诊断:符合必须项目1 、2 。
2、病理诊断：有利于本病的确诊[19]。大体标本: 肺表面弥漫分布多个细小灰白色结节, 触之有细沙样、颗粒样不平感;切面可见广泛细支气管为中心的结节,有时可见支气管扩张。显微镜下组织病理学特点: ①DPB 定位于细支气管和呼吸性细支气管,而其他肺组织区域可以完全正常; ②主要特点为细支气管全壁炎，而肺泡壁多不受累; ③特征性改变为细支气管,呼吸性细支气管炎症使细支气管狭窄、阻塞;肺泡间隔和间质可见泡沫样细胞。而细支气管,呼吸性细支气管炎症则表现为管壁增厚,淋巴细胞,浆细胞和组织细胞浸润。需要说明的是,典型病例经X 线和HRCT 即可诊断;临床和影像学改变不典型者,须取肺组织活检。肺活检以开胸或经胸腔镜为好。
DPB的鉴别诊断可以从三个层面进行分析:第一,从临床表现相似的疾病入手,需与COPD、支气管扩张、支气管哮喘、囊性纤维化、特发性纤毛不动综合征、闭塞性细支气管炎等气道炎症性疾病鉴别。第二,可从X 线及CT 表现相似的疾病展开鉴别,包括COPD、支气管扩张、囊性纤维化、特发性纤毛不动综合征、闭塞性细支气管炎、粟粒型肺结核、结节病、肺淋巴管癌病、肺泡细胞癌、间质性肺疾病、职业性尘肺等。第三,与病理改变相似的疾病进行鉴别。主要沿细支气管分布的炎性病变除DPB 外,还有支气管扩张、囊性纤维化、慢性支气管炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RBILD) 、慢性外源性过敏性肺泡炎、隐源性机化性肺炎（COP）和气道中心性肺间质纤维化（airway centered interstitial fibrosis, ACIF）等。它们的病理改变都以细支气管为中心,而且均为炎性改变,无特征性的细胞以供鉴别。与上述慢性气道炎症性疾病的鉴别主要根据临床、影像甚至遗传学检查等资料进行综合分析后加以鉴别；而RBILD 可见到细支气管管腔内和周围的肺泡腔内大量的巨噬细胞聚集;慢性过敏性肺泡炎则应有大量的淋巴细胞浸润、嗜酸粒细胞浸润以及含有多核巨细胞的肉芽肿。COP 以沿着小气道周围呈斑片状分布的远端气道和肺泡腔内的息肉状肉芽组织增生为突出表现；ACIF病理表现为以呼吸性细支气管为中心的间质性肺纤维化，以小气道壁的纤维化为突出表现，而炎症细胞的浸润不甚明显；临床以活动后气促为主要表现，缺乏较多的脓痰等气道感染征象。在上述病理特点不十分显著时,应参考临床有关资料尤其是影像学表现帮助鉴别。如慢性外源性过敏性肺泡炎在嗜酸粒细胞浸润不明显时,病理上与DPB 鉴别十分困难,但此时参考HRCT 变化,则二者完全不同:慢性外源性过敏性肺泡炎以中上肺野分布的斑片状阴影或网结节影为主,分布不均匀,可有融合: 而DPB 则是弥漫分布于两肺,大小非常均匀的,以小叶为中心的小结节影,无融合。DPB 的病理表现有一定的特征性,结合HRCT 可以作出更为精确的诊断。
1980年以前，DPB的治疗主要是皮质激素、抗生素、化痰药和支气管扩张剂等，但都不能改善预后。1982年工藤（Kudoh）医生在东京大都会医院惊奇地发现一个DPB患者停止治疗后临床症状和胸部X线病变改善明显，仔细查阅患者的治疗记录，发现他每天用600mg红霉素总共2年，非常有效。为了证实红霉素的疗效，工藤医生立即组织了一个低剂量红霉素长期应用治疗DPB的开放性临床试验[20]，经过3年半的红霉素治疗，18例患者临床症状、肺功能和X线影像学改变均明显改善。除部分支气管扩张的病例外,几乎所有的病例在用药4 周到3 个月后,各种临床表现都得到不同程度的改善。以后红霉素的疗效又被日本多位学者的研究所证明[4].1990日本弥漫性肺疾病年报上报道的第一次前瞻性、双盲、对照临床试验结果也显示了红霉素的疗效[21]。
2、红霉素治疗方案：
根据日本厚生省2000年发布的DPB治疗指南[22],强调以下几点：
1) DPB诊断一旦成立，应立即开始治疗，因为早期治疗效果较好。
2) 药物的选择：不管痰中的细菌种类如何,均应首选红霉素(ETM) 。红霉素每天400 或600mg口服，除非无效或因副作用而不得已停药。次选其他十四元环大环内酯类药物，克拉霉素200或400mg每天口服,或罗红霉素150或300mg每天口服，与ETM 疗效相同。15元环的大环内酯类抗生素阿奇霉素(ATM)与红霉素疗效相当，但每日给药次数亦减少(每日1～2次) ,不良反应率较ETM 明显降低。16元环的大环内酯类抗生素似乎无效。
3) 治疗反应的评估和疗程：尽管2至3个月可见到明显疗效，但治疗至少应持续6个月，然后进行疗效的评估。如果有效，应完成至少2年的持续治疗；停药后如果复发，再使用仍然有效，应重新开始治疗；如果病情进展到广泛的支气管扩张或呼吸衰竭，应持续2年以上。
3、红霉素的治疗机制[4]：目前尚不甚明了,可能与其抗炎作用和潜在的免疫调节作用有关,而与抗感染作用不大相关。证据如下：在细菌并未清除的情况下，DPB症状改善，甚至在铜绿假单胞菌感染时也是如此；红霉素在痰液和血清中的浓度远远低于主要致病菌的MIC，但这种药物浓度却可以抑制铜绿假单胞菌的生物被膜的形成。因此认为红霉素的治疗作用主要来自于其抗炎作用，一方面提高宿主的防御机制；另一方面抑制细菌的活性和毒力。
红霉素可从以下几方面提高宿主的防御机制：
1) 阻断气道上皮的氯离子通道，减少水和粘液分泌，从而减少DPB患者的痰量。
2) 抑制中性粒细胞在炎症部位的聚集和活性：红霉素可抑制气道上皮细胞分泌IL-8，IL-6和巨噬细胞集落刺激因子，抑制核因子κ—B和活性蛋白—1的分泌，从而抑制中性粒细胞释放LT-B4 、过氧化物和弹性硬蛋白酶
3) 抑制末梢血淋巴细胞的增殖和活化,促进单核-巨噬细胞系统的增殖和分化等,从而抑制下呼吸道内的过度炎症
在抑制细菌的活性和毒力方面：
DPB 早期多合并流感嗜血杆菌感染,晚期多为绿脓杆菌感染。红霉素可抑制绿脓杆菌血凝素和生物被膜的产生,减少细菌毒性代谢产物(弹性硬蛋白酶和蛋白酶) 的产生;抑制菌毛的形成等。
4、红霉素的副作用：主要包括胃肠不适 、肝损害等；较为少见的有过敏性皮炎、QT间期延长所致的室性心动过速等。阿奇霉素(ATM)不良反应率较ETM 明显降低。我院的70余例DPB，50例均应用阿奇霉素,最长用药3年，未见明显副作用。
5、其他治疗
1) 皮质激素[1 ] ：糖皮质激素的应用,疗效虽不肯定,但应用普遍。其治疗机制可能主要在于其抗炎和免疫抑制作用。通常为强的松1～2mg·kg -1·d -1 ,待症状缓解后,渐渐减量。可与大环内酯类药物配合使用,逐渐减量，疗程短于大环内酯类药物。
2) 针对常见感染病原菌的抗生素治疗：感染严重时，针对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌等DPB常见感染菌，予以哌拉西林，氨基糖苷类抗生素，氟喹诺酮类，三代头孢菌素类以及碳氢酶烯类等抗生素治疗，可明显增加疗效。
3) 氧疗、机械通气等
4) 对症支持治疗：祛痰剂、扩张支气管药物、副鼻窦炎的治疗、免疫增强剂等
本病早期被认为是一种预后不良的慢性气管感染症。20世纪70年代未用红霉素以前，DPB5年生存率仅为63%； 1980年至1984年引入氟喹诺酮类抗生素治疗绿脓杆菌感染期间，5年生存率达到72%；1985年引入红霉素治疗后，5年生存率达到91%，可见红霉素的引入大大改善了DPB患者的预后。本病如能早期诊断,早期治疗,DPB 是可以治愈的。
中国大陆的慢性支气管炎和支气管扩张的患者中可能存在一定数量的DPB 患者。因此,提高对本病的认识和警觉性尤其重要。早期发现更多的病例,获取国人DPB 的流行病学资料,制订自己的诊断标准和治疗原则,以及遗传因素对本病的影响等都是有待研究的重要课题。
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