地方性克汀病是在缺碘严重的地方性甲状腺肿病区出现的一种地方病。克汀病一词，原指欧洲阿尔卑斯山区常见的一种矮小、痴呆、聋哑病人。实际上本病分布是世界性的。患者出生后，即有不同程度的智力低下、身材矮小、听力及神经运动障碍，并有不同程度的甲状腺肿和功能低下。国内也有人称之为地方性呆小病。本病和地方性甲状腺肿的关系极为密切，两者主要病因是一致的，通过碘盐或碘油预防措施，可以有效地控制本病的发生，以至最终消灭。
流行学 本病的流行学特点与地方性甲状腺肿相同。但在地方性甲状腺肿比较轻的地区，一般没有本病;只在较严重的地方性甲状腺肿流行区，才会发生。虽然也有个别严重的地方性甲状腺肿流行区没有本病，但非甲状腺肿流行区却从来没有本病流行的报告。粗略测算，地方性甲状腺肿与本病的比例，高的可达10：1，低的仅100：1。例如，拉丁美洲的阿根廷、委内瑞拉、巴拉圭、厄瓜多尔，亚洲的尼泊尔、印度、泰国、印尼，非洲的扎伊尔等，都是地方性甲状腺肿的严重流行区，本病的流行也同样很严重。我国华北燕山和太行山区，河南、湖北山区，陕甘宁山区，新疆南疆地区，西南四川、云南、贵州地区，东南福建台湾山区以及黑龙江佳木斯地区等，也是如此。本病的患病率各病区不同，低的在1%以下，高的可达10%左右。性别差异不大。有家族多发倾向。母亲是本病或甲状腺肿患者，其子女患病的较多; 病区表面正常的妇女，也有生育克汀病子女的实例。患者碘代谢的许多特点，与地方性甲状腺肿患者仅有程度上的差异。在非甲状腺肿地区居住的无甲状腺肿居民，迁入严重缺碘地区定居半年后，就有可能生育患有本病的子女;而居住在严重缺碘地区多次生育患有本病子女的母亲，在补充碘盐后，再生育的子女一般就不再患有本病。在老病区可见成年或老年克汀病患者，而新病区的克汀病人仅限于儿童和青年患者。
病因学 本病病因已较明确，是胚胎期和新生儿期严重缺碘的结果。有否遗传问题尚未解决。病区饮水碘含量常在1μg/L以下，当地居民 (包括甲状腺肿及本病患者)24小时尿碘常在25μg以下，甚至接近于零。本病同时伴有甲状腺功能低下的患者较多，严重时表现为粘液性水肿。在流行区经用碘盐或碘油防治后，即不再有新发病例。遗传问题是鉴于本病有家族多发倾向，根据家族史的调查和某些病区近亲结婚史常见而提出来的。染色体分析研究到目前为止，尚无异常发现。但遗传因素是否存在，暂不宜作出结论，因为当前所掌握的科学资料尚不足以排除缺碘易伤性遗传存在的可能性，尚应做更深入的遗传学研究。此外，在本病的重患中，常可见到甲状腺萎缩病变，甲状腺扫描时呈不均匀麻点状分布。是否与自身免疫有关，或者是废用性的，或者是由甲状腺功能衰竭引起的;也有待更进一步的免疫学研究来解决。
病理学 本病的尸检材料极为稀少。少数资料说明克汀病人大脑比同年龄正常人平均轻50～60g，严重病例可见脑回变窄，脑室增宽、脑脊液代偿性增多。皮质各层不同程度变薄，神经元分布疏密不一，锥体细胞异位或变形，核周物质减少，轴突密度减小，髓鞘形成障碍。小脑颗粒层和浦顷野细胞发育障碍，树突变短，分支明显减少。各部位的神经细胞可出现各种变性，如尼氏小体消失、脂褐素堆积等。脊髓变化与大脑变化相似，有不同程度的萎缩和神经节细胞变性。
内分泌器官以垂体、甲状腺和性腺的病变比较明显。垂体前叶嗜酸细胞明显减少，严重病例可减少到正常的1/3或1/5，这与患者生长停滞是一致的。有的病例可见嗜碱细胞减少。甲状腺变化多样：有的甲状腺肿大，滤泡上皮增生;有的甲状腺重量低于正常，滤泡小，腔内偶见浓缩的胶质，间质纤维组织增生。性腺也呈不同程度的发育停滞;睾丸小、生精细胞分化延迟，间质细胞减少; 卵巢小，生发上皮发育停滞，卵泡很少分化，间质纤维组织增生，子宫常常发育不良;但也有不少轻型患者性腺发育并无明显障碍，生育力正常。
骨胳发育停滞，主要病变为骨骺线闭合延迟，骨骺化骨不能按时出现，患者体格矮小。颅骨发育延迟，颅底凹变浅，顶骨、枕骨、颜面骨的骨连接闭合延迟，副鼻窦发育不良。中耳及内耳常有明显病变，可见中耳听骨增大、扭转。耳蜗管发育障碍，迷路骨膜增厚，柯替(Corti)器纤维组织增生。其它器官也呈不同程度的发育停滞，有时可见粘液样物质沉积。
发病机理 本病的发病机理比较复杂。一般认为胚胎期和新生儿期碘缺乏和甲状腺激素缺乏，造成神经系统和其它器官或组织发育、分化不良。二十年来，实验医学家做了若干动物模型，验证上述假说的科学性。Eayers的实验结论认为，大鼠出生后75天以前的甲状腺功能状态，对于大鼠大脑发育与分化是一临界期。在临界期，神经系统很容易受到各种因素的侵害，也即所谓“易伤期”。因为此时神经系统正处于发育、分化的旺盛时期。1964年，天津医学院曾对本病的发病机理提出设想( 图1)胚胎期由于外界环境缺碘，加之孕妇对甲状腺激素的需要量增加，尽管母体甲状腺处于代偿情况，但所产生的甲状腺激素尚不能满足胎儿的需要。胎儿碘的供应必来自母体，且在和母体竞争碘的过程中处于劣势;这时胎儿甲状腺激素供应不足，生长发育就会发生一系列障碍，而首先是中枢神经系统的发育、分化障碍。关于人脑的临界期(即易伤期)，一般认为有两个阶段：一是胎龄10～18周(但不能排除妊娠的头3个月，甚至甲状腺原基出现前期)，一是生前3个多月一直持续到生后2年。前一阶段即胚胎头3个月，尤为重要，常影响到听器官及锥体束的发育;后一阶段，则多影响到大脑智力发育。一般认为，胎儿在12周时就有集聚碘能力的甲状腺细胞，100天左右才能合成甲状腺激素。而耳的发育始于胚胎期2.5周，柯替(Corti)器发育于胚胎期第10周，要比胎儿有甲状腺功能的时期早2周。母体的甲状腺激素通过胎盘进入胎儿的量很少，而在胚胎12周前的脑发育中，碘的供应至为重要。胚胎时期大脑发育不良，会引起耳聋及语言、智力和上运动神经元障碍，嗣后即使甲状腺激素缺乏得到改善亦无济于事，生后仍会出现无法弥补的终身智力低下等缺陷。其它器官的发育障碍也如图解所示。生后、新生儿可以从母乳摄取较多的碘(乳腺有浓集碘的能力)，婴儿停止哺乳自由进食后，可通过进食从外界环境中获得一部分碘，此时，甲状腺激素缺乏的情况要比胚胎期缓和些。但在严重缺碘地区，出生后碘缺乏仍然得不到完全纠正，就容易发生粘液性水肿等甲状腺功能低下的症状。近年研究证明，在缺碘地区、母体在妊娠期间的甲状腺功能有的尚能勉强维持正常，但有的是低的、而胎儿以及新生儿则常处于甲状腺功能低下状态。粘液性水肿型克汀病，有明显的甲状腺功能低下;神经型克汀病患者，也有甲状腺功能低下的激素变化。
临床表现 (1) 症状与体征： ①智力低下系本病突出的症状，程度可轻可重，轻者能作简单的运算，参加较简单的生产及家务劳动，但效率不高; 重者可达白痴程度，大小便不能自理，甚至不能自动进食。此外，在病区常可见到一些中、小学生智力较差，学习成绩不良，甚至经常留级。②体格发育落后，患者身材矮小，年龄越大越明显。下部量(耻骨联合上缘至足跟底)常比上部量为短，体重较轻。与躯干相比，头部相对较大，囟门闭合延迟。牙齿发育落后。国内若干病区报告25岁以上的地方性克汀病患者，长骨骨骺线尚未闭合。③聋哑： 程度不同，但发生率远远超过非甲状腺肿流行区人群中的普通聋哑发生率。河北省承德市郊患者95%有不同程度的听力障碍，97.5%有不同程度的语言障碍。患者的听力及前庭功能常有异常，甚至病区少数所谓正常儿童也有听力及前庭功能障碍。④甲状腺肿：在国内，本病患者伴有甲状腺肿的情况，因地区不同而有所不同。内蒙赤峰县徐家窝铺大队兼有甲状腺肿者占59%，均系Ⅰ～Ⅱ度。河北省承德市近郊占40%，其中2/3为轻度。河北省涉县仅为18.1%。⑤克汀病面容：典型病例面部表情淡漠、傻笑及傻相。头大、额短、头发干、粗而脆，眼睑肿，睑裂呈水平状，眼距宽，鼻梁塌，鼻翼肥厚，鼻孔向前、唇厚、舌方、张口、伸舌、流涎，耳大而软，移动度大(图2、3)。⑥甲状腺功能低下：临床表现有粘液性水肿，以颈部多见，表情淡漠，嗜睡，怕冷，少汗，体温低，脉搏慢，血压偏低，腹胀，便秘。患儿常可有脐疝，且腹部隆起。皮肤粗糙、干燥，常呈黄、灰白或灰黄色，表明皮肤血循环缓慢; 同时由于甲状腺激素分泌不足，使血液内胡萝卜素增加，引起发黄。有的患者心脏可略增大，收缩压低，脉压小，心搏出量降低。⑦神经运动障碍：常有腱反射亢进、踝阵挛、膝阵挛及其它病理反射。少数下肢痉挛性瘫痪。有的尚有不自主运动，甚至抽搐或癫痫样发作。
图2 地方性克汀病患者面容(男，10岁)
图3 地方性克汀病患者面容，伴有甲状腺肿大女，11岁
(2)分型、分度：本病临床类型目前习惯于分为粘液性水肿型、神经型及混合型(即中间型)。①粘液性水肿型：严重的临床甲状腺功能低下，生长迟滞，侏儒。②神经型：精神缺陷，聋哑，痉挛性瘫痪，不同程度的甲状腺肿，几乎没有临床甲状腺功能低下的表现。以上两型的主要临床表现比较如下表： ③混合型，更为多见，兼有上述两型的临床表现。
两种类型地方性克汀病临床表现比较
注： 0、+、++、+++表示轻重程度不同
本病分度比较困难，因为对一些主要临床表现如智力、听力、语言能力、劳动能力等方面的判断，既要考虑到年龄差别，又要考虑到社会环境影响，因而目前尚无理想的评定方法。目前是分为重、中、轻度及疑似四种。①重度克汀病，与同年龄组正常人比较，其听力、语言、生活、劳动能力以及体格发育等，均有明显障碍。生活不能自理，有明显的运动性障碍。有的体格发育障碍虽不十分明显，但只要有上述其它症状，也应列为重度患者。②中度克汀病，与同年龄组正常人比较，其听力、语言、生活、劳动、理解、运算等能力以及运动和体格发育，都有不同程度的障碍。这些项目中，障碍明显的比不明显的多。③轻度克汀病，与同年龄组正常人比较，各项障碍不明显的多于明显的。④疑似克汀病，其特点是尚不够诊断标准，但又有某些本病表现，尤其是智力低下的表现;或是征象较典型，但有难产史或婴幼儿期中耳炎、高热、惊厥、癫痫等病史，一时难以明确诊断。如果随年龄增长，征象日益典型，即可确诊为本病。
(3) 实验室及其他检查：①基础代谢率：本病患者的基础代谢率一般正常或偏低; 有明显临床甲状腺功能低下时，即粘液水肿型，基础代谢率降低。②X线：X线检查对本病的诊断有重要意义。患儿骨龄发育落后，如图4所示，10岁患儿腕骨骨龄落后5年。新生儿或婴幼儿若不存在股骨端骨骺的X征象，就说明骨骺发育延迟，可作为早期诊断依据。骨龄发育落后尚有以下特征： 骨化核小或出现延迟、干骺延迟闭合、骨质疏松，股骨头变大变扁、股骨颈变短、股骨大小粗隆都增大，以及出现碎裂的骨化核、生长障碍线等。颅X线片可见颅骨发育不良、脑回压迹增多、颅底短小、乳突及副鼻窦气化不良、蝶骨大翼边缘不清、部分粘液性水肿型患者蝶鞍增大。③气脑造影检查：痴呆严重患者可见大脑皮质萎缩，但此项检查不宜作为常规。④脑电图检查： 常可见阵发性一侧或双侧θ波。⑤心电图检查：可见低电压、T波低平或双相、Q-T间期延长、或有不完全性右束支传导阻滞。⑥跟腱反射：患者有甲状腺功能低下时，跟腱反射的半松弛时间延长。⑦听力检查： 测听器检查常可见有程度不同的听力减退。前庭功能检查多为阴性。⑧甲状腺吸131I率：本病的甲状腺吸131I率较非流行区的正常人高，与流行区正常人和甲状腺肿患者比较则无明显差异，均显示“碘饥饿”曲线。少数患者2小时吸131I率可比本流行区正常人和地方性甲状腺肿患者稍高，但大多数在24小时达高峰，也有48小时才达高峰的，且峰值稍低。硫氰酸盐或过氯酸盐对甲状腺吸131I的释放试验都属阴性。⑨血浆蛋白结合碘及丁醇提取碘： 一般情况下患者的血浆蛋白结合碘及丁醇提取碘正常或偏低。在缺碘严重地区或患者有明显临床甲状腺功能低下时，这两种测定值均明显降低。血清24小时血浆蛋白结合131I(PB131I)的含量往往增高。这是由于患者体内缺碘，当131I进入体内后，立即进入甲状腺组织，与原有的非放射性碘相混合，然后较快地制造成甲状腺激素并释放至血液，所以使周围血24小时的PB131I值升高。⑩血清T4、T3、TSH：血清T4降低，患者有临床甲状腺功能低下时降低更为明显。但血清T3值有的正常，有的偏高，一般认为是对缺碘的代偿反应。粘液性水肿型患者血清T3下降。血清中游离T4、游离T3、估计的甲状腺储备(ETR)、甲状腺球蛋白(TBG)及甲状腺结合前白蛋白 (TBPA)对T4的结合力均正常。血清TSH有的正常、有的升高;但有明显甲状腺功能减退、血清T4低下时，血清TSH升高最为明显。血清TSH升高和T4降低，都是甲状腺功能低下的最敏感指标。促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验显示，有的患者出现过度反应，血中TSH明显升高，表明有原发性甲状腺功能低下。近年来，发现患者血清反T3 (γT3)及3·3’T2是低的，因而提出这两项检查可作为早期诊断的灵敏指标，尤其适用于对新生儿的早期诊断。(11)甲状腺扫描图： 可见多数腺体大于相应的年龄，但也有小于相应年龄的。少数表现为不均匀麻点状，提示甲状腺功能低下，可能是甲状腺退化萎缩过程造成的。(12)其它检查： 本病患者及其母亲或亲属体内至今尚未发现甲状腺抗体。患者血清胆固醇可升高，特别在有临床甲状腺功能低下患者更是如此;有的可正常，也可以是低值，其原因可能与一般营养不良有关。患者的尿碘一般常在25μg/g肌酐以下，个别病例尿碘是零，这与该地区的缺碘程度是一致的。
图4 克汀病患儿骨龄落后
诊断及鉴别诊断 我国自1980年试行本病诊断指标，必备条件为：出生、居住于低碘地方性甲状腺肿病区; 有精神发育不全，主要表现为不同程度的智力障碍。其辅助条件为：①不同程度的听力障碍;②不同程度的语言障碍;③不同程度的运动神经障碍;④不同程度的身体发育障碍;⑤不同程度的克汀病形象：傻相、面宽、眼距宽、塌鼻梁、腹部臌隆等;⑥不同程度的临床和实验室甲状腺功能低下表现即粘液性水肿，皮肤、毛发干燥，X线骨龄落后和骨骺闭合延迟及血浆蛋白结合碘(PBI)降低，血清T4降低，TSH升高。有上述的必备条件，再具有辅助条件中任何一项或一项以上，而又可排除分娩损伤、脑炎、脑膜炎及药物中毒等病史者，即可诊断为本病。如有上述必备条件，但不能排除类似本病症状的其他疾病者，可诊断为疑似患者。
由于本病治疗越早疗效越好，故早期诊断十分重要。早期诊断需靠严密细致地观察婴幼儿行为，如常表现异常安静、吸吮无力、哭声微弱、嘶哑、反应迟钝、表情淡漠以及常有便秘等。患儿发育落后，全身肌肉张力低，尤其是肩部肌肉松弛，各项运动能力均延迟，跟腱反射的半松弛时间延长。X线检查可见新生儿及婴幼儿股骨远端未见骨化中心出现。在地方性甲状腺肿流行区，如发现新生儿及婴幼儿甲状腺功能低下，即血清T4值降至正常水平以下，而TSH值高于正常，则应考虑系本病早期。近年来认为测定羊水及脐带血中的反T3(γT3)及3，3’T2，对早期诊断胎儿及新生儿的甲状腺功能异常很有帮助。甲状腺功能低下时，γT3及T2值均低。
本病需与下列疾病相鉴别：①散发性克汀病：散发性克汀病又称先天性甲状腺缺如症。患者甲状腺萎缩、变小，或完全缺如，约30～70%为异位甲状腺，可能是由于自身免疫抗体或某些毒性物质在胚胎期破坏了甲状腺组织所致。这类患者有明显的甲状腺功能低下，甲状腺吸131Ⅰ率很低，甚至到零。甲状腺扫描经常见不到甲状腺影像。其智力低下程度不如严重地方性克汀病，但甲状腺功能低下症状明显，常有粘液性水肿。血T4、T3及PBI均明显降低，TSH升高。体格发育障碍如身材矮小，骨化中心出现延缓或骨化核呈破碎状、骨骺延缓闭合等均明显。患者一般无聋哑，不具有地方性克汀病的神经肌肉运动障碍。②家族性甲状腺肿(包括Pendred综合征)，系一组先天性遗传性疾病。患者均有不同程度甲状腺肿。在甲状腺激素的合成和代谢的不同环节，出现不同的酶系障碍，如甲状腺摄碘无能、碘的有机化缺陷、碘化酪氨酸偶联缺陷、脱碘酶缺乏、甲状腺球蛋白合成异常等，均可导致体内甲状腺激素产量降低，甚至缺如。有程度不等的甲状腺功能低下，使垂体促甲状腺激素代偿性分泌增多，而继发甲状腺肿。有的尚有不同程度的智力低下，此系胚胎期甲状腺功能低下，导致大脑发育障碍的结果，其发病机理类似克汀病。这类疾病中较为多见的是Pendred综合征，并多见于女性，出生后即有听力障碍，为神经性耳聋。有甲状腺肿，但没有碘缺乏证据，有轻度或代偿性甲状腺功能低下。硫氰酸盐或过氯酸盐释放试验时，甲状腺摄取的131Ⅰ可有部分释放。甲状腺组织活检显示组织正常或有轻度增生。一碘酪氨酸/二碘酪氨酸，以及碘化酪氨酸/碘化甲腺原氨酸的比值升高。③先天愚型(伸舌样痴呆或Down综合征)，这是一种遗传性疾病。临床表现有智力低下、发育迟缓、口张舌伸、囟门晚闭等。头颅短小、前后径短。两眼向外上斜，可有眼球震颤及白内障。并常有其它先天畸形，如先天性心脏病、色盲、多指或小指短小且向内弯，小耳等。最重要的特点是第21对染色体有3个，称为3体性-染色体21。患者一般有中度以上的智力障碍，但不聋哑;既无甲状腺肿，也无甲状腺功能低下。④普通聋哑：患者无智力障碍，而且常有中耳炎、耳膜外伤，药物中毒(链霉素)等病史。⑤其他智力低下：在非甲状腺肿和甲状腺肿流行区，有少数各种原因不明的智力低下的儿童或成人，有时与本病很难鉴别。此外，某些疾病和外伤也能引起智力低下，如遗传性疾病中的脑硬化、颅狭小、脑黄斑变性等;孕妇的妊娠中毒症、慢性醇中毒、铅中毒和胎盘部分剥离等; 胎儿的脑核黄疸、先天性脑积水、先天性梅毒、大脑性瘫痪等; 新生儿的脑外伤、脑出血、缺氧、脑膜炎、脑炎、脑积水、脑肿瘤等，均可引起智力低下。其中较常见的是脑膜炎、脑炎及其后遗症。这些病人都没有甲状腺肿和甲状腺功能低下。所以，在询问病史时应注意上述情况，逐一排除。⑥苯丙酮尿症，系隐性遗传疾病，由于机体缺乏苯丙氨酸羟化酶，苯丙氨酸不能进行正常代谢，产生了苯丙酮酸，影响婴儿神经发育，导致智力低下。没有甲状腺肿和甲状腺功能低下，也无聋哑。诊断主要依据血和尿苯丙酮酸含量明显增高。
防治 目前预防本病常采取以下措施：①碘盐：对地方性甲状腺肿地区的居民长期坚持供应碘盐是预防本病的一项根本性措施。②碘油： 肌注碘油对预防本病有极显著的成效。生育期妇女肌注碘油可预防生育地方性克汀病新生儿。必须在妊娠以前即给予碘油预防，才能确保有效。鉴于碘油经济有效，使用方便，所以在一切尚未落实碘盐的地方性甲状腺肿与地方性克汀病流行区，应立即组织一次普遍的(特别是生育期妇女)的碘油注射，以防止本病的发生。③改善营养，在本病流行区发展生产，提高居民的营养水平，也是很重要的措施。此外，对本病严重流行区的孕妇供给适量的甲状腺制剂，亦有裨益。
目前地方性克汀病的治疗，主要针对甲状腺功能低下;对智力低下、聋哑和其它神经系统症状尚无真正有效的办法。治疗本病最常用的药物是甲状腺制剂，如甲状腺片或粉剂，投药越早，疗效越佳。甲状腺制剂的口服剂量，宜从小量(日量的1/3～1/4)开始，逐日增加，约1～2周内达到全量，连续服用至出现疗效为止。随后应用维持量。每日用量为：年龄2～4个月者6mg，4～8个月者12mg，8～12个月者18mg，12～24个月者25～50mg，2～4岁者60～100mg，5～12岁者100～150mg，12岁以上者150～180mg。夏季酌减，冬季酌增。但依病情轻重用量也要相应减增。如用L-甲状腺激素钠盐或L-三碘甲腺原氨酸治疗，可按60mg甲状腺片相当于100μgL-甲状腺素钠盐或30～40μgL-三碘甲腺原氨酸计算。T3较T4及甲状腺片作用快，但对老年患者易引起心绞痛发作，应予注意。治疗过程中如有心悸、心动过速、气短多汗、烦躁等表现，应即停药。服甲状腺制剂后，除智力低下、聋哑、瘫痪、痉挛等症状不会有明显改善外，一般情况都会有所好转。在骨骺线闭合以前治疗，体格发育也会有增进。随年龄增长，与社会接触增多，智力可能有所进步，但神经运动障碍难以改善。患者除给以甲状腺制剂外，还可服用各种维生素如鱼肝油、维生素B、C等，并应改善营养。中药可试用六味地黄丸、补中益气汤、胡麻丹、菖蒲丸、仙灵脾汤等。
除药物治疗外，对本病患者特别是神经型病人的教育与训练，最为重要。患者家庭、学校教师、医务及有关人员，均应重视加强对患者的训练与教育、特别是加强智力训练。国内有些地区如湖北省郧西县、陕西省长安县、内蒙古自治区赤峰县等，将部分患者集中管理、按时给药，加强智力教育，逐步进行劳动职业训练，都取得很好的效果，应大力提倡和推广。
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