大骨节病的主要病理形态变化表现于软骨内成骨的骨胳，特别是四肢关节，除胸锁关节和下颌关节外，其它各关节(包括脊柱关节)均可有程度不同的损害，并以管状骨的两端和负重较大的骨胳病变最重。病变缓慢进行，常双侧发生。大骨节病的病理本质属于软骨的营养不良性、退化性变化。主要表现为软骨内成骨型骨胳的透明软骨部分(骺软骨、骺板软骨和关节软骨)发生变性、坏死和萎缩性病理过程，同时伴有修复性、适应性变化，导致骨骺的软骨内成骨障碍和继发的变形性关节病。

软骨的基本病变 软骨变性和坏死，是大骨节病最重要的病理变化。其表现为，软骨基质的淡染和红染、粘液变性、原纤维显现、石棉样变性、裂隙形成以及软骨细胞和软骨组织的坏死等。但这类软骨基质变性，同样可见于正常人和实验室动物的生理性化骨过程中，并非本病所特有，仅当这些变化在时间上提前出现或在范围上较广泛而严重时，才能视为病理现象。软骨细胞常见的改变为空泡变性。在软骨出现变性的同时，常伴有少数软骨细胞的散在性坏死、消失。更为明显的软骨坏死有两种不同形式： 比较少见的一种是软骨组织局部的液化性坏死，呈嗜碱性染色，如疏网状; 比较常见的是凝固性坏死，开始时该区域内的软骨细胞胞核固缩、胞质红染，进而胞核消失，整个细胞成为红染的影子。电镜下，可见软骨细胞的胞质致密化，胞核皱缩变形，细胞核消失后，整个软骨细胞便成为致密团块。软骨基质逐渐失去嗜碱性，细胞影子也渐消失，该处的软骨组织便成为红染的无结构区域，表明坏死过程已从软骨细胞坏死发展为软骨组织坏死。局部的坏死性物质(包括其中的胶原纤维)可进一步崩解成为碎屑状物。

大骨节病的软骨坏死有以下几个特点：①坏死不但同时侵犯多个骨胳的软骨，而且在同一骨胳的软骨内，坏死亦常呈多发性、灶性。坏死灶大小不一，可为点状，片状或带状。②坏死灶绝大多数呈近骨性分布，即以发生在软骨的深层而与骨组织相邻近的区域最为多见。③坏死以侵犯成熟中的软骨细胞为主，当坏死灶扩展时，也可波及其它层次的软骨细胞。④从软骨细胞坏死发展到软骨组织坏死和坏死物的分解过程，在形态变化上呈现较明显的阶段性。⑤软骨细胞坏死是分批地、反复发生的。⑥坏死灶内的软骨细胞在死亡前似已不正常，从残留的软骨细胞影子来看，常可窥其先前排列结构紊乱、细胞大小悬殊以及细胞之间的基质增多等改变。

软骨坏死之后的继发变化表现为局部组织的崩解和液化，坏死灶周围软骨细胞的增生和软骨细胞团形成等。坏死性物质经吸收和移除之后，初级骨髓的血管和结缔组织还可侵入坏死灶内并取而代之，这是一种机化过程。在坏死物被吸收，移除的同时，常可见到成骨细胞活动，产生薄层的骨样组织，甚至形成粗细不一的骨梁，封盖和包绕在坏死物的表面，形成骨性包裹。当血管侵入坏死区及其邻近存活的软骨组织内时，尚可把一部分活的软骨片块和已死的软骨片块分割下来，形成“软骨岛”。其周围也常有活骨组织包绕，最后可逐渐为活的骨组织所取代。

软骨坏死后所发生的吸收、移除、钙化、机化和骨化(不规则的软骨内成骨和膜内成骨)都属于修复过程。由于软骨坏死物的存在而生成的骨组织，在排列方式和数量上均与正常骨胳的生理力学要求无关，此即所谓“瘢痕性骨组织”。瘢痕性骨组织形成后，仍可在不断变化的条件下，反复地进行适应性改建，表现为局部骨质的镶嵌性结构。

骺板软骨病变 儿童和青少年患者的骺板软骨病变最为明显，并在关节软骨病变之前出现。开始时，骺板肉眼变化表现轻度的厚薄不一，化骨线波浪状不齐。以后可出现局部增厚，呈小舌状突入干骺端(图1);或出现局部变薄和早期穿通，以致骺板部分或全部消失、闭合。镜下的主要改变是软骨细胞坏死和增殖、成熟障碍。

图1 大骨节病骺板软骨病变(指骨中节)近侧端骺板软骨深层呈带状坏死，局部增厚，突入干骺端，并有横骨梁封盖。远侧(无骺核端)关节软骨深层亦有坏死，并呈不规则增厚，软骨下骨板壳轮廓欠平整(10岁，女HE染色×5.2)

骺板软骨的坏死主要发生在深层，相当于肥大细胞带，严重时也可扩展到其它层次，甚至贯穿骺板全层。骺板深层坏死灶的近骨边缘，往往发生营养不良性钙化，取代了该处原来的临时钙化带，阻碍了正常血管入侵过程。于是该局部的正常软骨内成骨作用停止，再不能形成正常的骨竖刺。成骨细胞附着在坏死灶的干骺缘沉积骨质，乃至形成较粗大的横骨梁和骨质片块，封盖在骺板坏死灶的干骺侧，表明此处正常化骨过程已经停顿(图2)。骺板深层坏死灶干骺缘的钙化和横骨梁等瘢痕性骨组织，在X线下即可显示为干骺端的不规则硬化阴影。

图2 大骨节病骺板软骨病变胫骨上端骺板软骨深层带状坏死，残留软骨细胞影子。下缘呈多层重叠波纹状营养不良性钙化线。骺板下方有横骨梁封盖(14岁，男，HE染色×30)

骺板深层的坏死及其钙化边缘和横骨梁等，一部分可被吸收，一部分可积存下来。坏死灶上方存活的增殖带软骨细胞却能继续增生、分化，使残留的坏死性软骨物质逐渐向干骺侧推移，于是骺板这一局部逐渐增厚。与此同时，坏死灶旁的存活区域内，肥大细胞照样继续成熟、退变，干骺端的血管继续入侵，软骨内成骨作用继续进行。这样，骺板的不同区域，有的因坏死而致成骨过程停顿，有的则成骨过程仍在继续进行，这种差异造成了骺板厚薄不均和成骨线的参差不齐。位于骺板中部深层的较大的坏死灶，可成为小舌状突起物，伸入干骺端内，此处即相当于X线下的杯状凹陷阴影。

当坏死灶未贯通骺板的全层，其骺侧重新出现的肥大细胞又不再坏死时，此处的软骨内成骨可以恢复，并不断地把骺板深层的坏死物片块和横骨梁等推向干骺侧而分离之，成为游离在干骺端内的软骨岛和不规则形的瘢痕性骨组织。此时X线下即表现为凹陷阴影变浅或逐渐消失，化骨线逐渐恢复整齐。被推至干骺端内的瘢痕性骨组织(横骨梁和不规则的骨质片块等)，在X线下可显影为“生长障碍线”。但是，肥大细胞坏死可反复发生，坏死与修复过程交替进行，从而造成新老病变并存的状态。

当坏死灶贯穿骺板全层时，其吸收和机化过程便可从骺核和干骺端两个方向进行。通过不规则的软骨内成骨和膜内成骨作用，坏死局部很快骨化，导致干和骺的早期骨性闭合。及至骺板大部分或完全消失时，该管状骨的纵向生长便早期停止。这是造成患者短指(趾)、短肢和矮小畸形的主要原因。

骺板软骨，除上述变性、坏死外，尚可发生萎缩过程，表现为骺板软骨细胞柱变得短小和稀少，软骨细胞体积变小，数目减少。软骨细胞的这种萎缩过程是与其增殖成熟障碍相伴随的。若范围较小而程度又较轻时，对来自初级骨髓的血管入侵尚无多大影响; 若范围较广或程度较重时，则血管入侵减弱，形成骨竖刺小而少，甚至可形成横骨梁，故亦可招致正常的软骨内成骨过程停顿。这种软骨细胞的萎缩过程可以单独存在，也可以与肥大细胞坏死过程出现在同一部位。实验动物的营养不良或甲状腺功能低下，以及人类的一些其它疾病，亦可见到类似的萎缩病变，故上述改变亦并非大骨节病所特有。

幼年患者，在骺核尚未出现的骺软骨内，其病变基本上与上述骺板病变相同。

关节软骨病变 早期关节软骨虽在肉眼观察下无明显变化，但镜下已可见到软骨的变性。尤为重要的是，成熟中的软骨细胞发生坏死，进而演变成软骨组织坏死。这种坏死常呈多发性和灶性，位于关节软骨中央部的深层接近骨板壳处，很少见于关节软骨的表层和关节旁侧的软骨内。病灶的大小可呈点状、片状或带状。少数可累及关节软骨的全层，直达表面。坏死灶边缘存活的软骨细胞可增生，或形成一些大小不一的软骨细胞团(图3)。靠近骨板壳一侧的边缘，常见钙盐沉积。当关节软骨深层已出现灶性坏死，而软骨下骨质(即骨板壳等)又未受到破坏时，在X线下尚不能检出任何病变的影象。及至坏死灶局部增厚和在骨板壳与坏死灶之间出现机化过程(从初级骨髓方面来的结缔组织增生)时，骨板壳本身便受到推挤、侵蚀和改建，该处的骨板壳及其下方的骨小梁被推向干侧，或被破坏，造成大小和深浅不等的凹陷。这时，X线下才能在骨端处见到异常的影象。在增生的结缔组织内还可出现钙化和新的膜内成骨，形成骨质片块。

图3 大骨节病关节软骨病变指骨关节软骨深层带状坏死，细胞影子大部消失。坏死灶下缘营养不良性钙化，上缘可见软骨细胞团(28岁，女，HE染色×30)

关节软骨深层有了坏死灶时，活组织方面的反应一般只能从骨板壳的正常缺口(其内隐居有骨髓方面的血管)处开始，修复过程显得比较微弱。因此，在X线下骨端型的病变往往比干骺型的病变显影较晚，修复过程更为缓慢。关节软骨深层坏死灶内亦可发生坏死物质崩解、形成囊腔和裂隙，加上重力和摩擦等机械作用，表层软骨组织每易成片剥脱，进入关节腔内成为游离体，而局部关节面则形成溃疡。病变严重时，关节软骨可大部或全部消失，露出骨性表面。在关节软骨坏死灶和溃疡的下面，还可以有骨质的破坏和改建。其边缘则常有软骨增生反应，导致关节面边缘部分增厚，且可化骨成为骨性边缘增生物(骨赘)，这是患者骨端增大、关节变粗、变形和活动受限的主要原因。关节面上的溃疡可由结缔组织修复，或化生成纤维软骨和透明软骨团块，还可发生钙盐沉着，出现不规则的软骨内成骨和膜内成骨等。由于关节软骨变性、坏死、崩溃和修复等过程反复进行，相互交织，因而较晚期的病例表现为变形性关节病的改变。但从未见到骨性关节强直。关节半月板亦可发生坏死，其他如腕骨、跗骨等的关节软骨，病变基本上与管状骨者相同。晚期病例，脊椎间关节和脊椎体的病变与变形性脊柱病的变化相似。

骨质、骨髓病变 在靠近软骨病灶的骨髓组织内，常见残留多少不等的瘢痕性骨组织(位于骺核、干骺端和无骺核的骨端内)。在骨皮质方面，曾记述过萎缩变薄。松质骨的骨质疏松现象亦颇常见，骨小梁细小、稀疏、断裂或破碎，这与软骨的萎缩、变性和坏死过程有一定联系。骨髓组织较常见到脂肪髓化和纤维髓。黄骨髓内偶见局限性坏死灶和管腔变窄的小动脉。在管状骨的骨端、骨骺和不规则骨的松质骨内，偶可见囊肿形成，其数目和大小均不一致。有的囊腔与关节软骨深层的坏死崩解灶相沟通。

关节囊、骨胳肌病变 早期，关节囊一般无明显变化。晚期，关节滑膜和结缔组织常有增生，形成一些绒毛状或乳头状突起。增生的结缔组织还可化生成软骨片块，或钙化、骨化，从而使关节周径更加粗大。增生的滑膜绒毛常见充血、纤维化，甚至玻璃样变性。滑膜绒毛和关节面边缘增生的软骨或骨质亦可脱落，形成关节腔内的米粒小体和游离体。关节腔内一般无异常的渗出物。关节囊本身亦可纤维化、灶性钙化和灶性软骨化生、骨质化生等，偶见管腔变窄的小血管。少数病例，附着于指掌骨骨干的骨胳肌少数肌纤维有坏死性病变。大多数患者，其与病变关节有联系的骨胳肌都有程度不等的肌肉萎缩。综上所述，可见大骨节病在病理上突出表现为软骨内成骨的软骨组织有重度营养不良性变化。关于软骨营养不良性变化(萎缩、变性和坏死)的发生机理，究竟属于缺乏性营养不良，还是属于中毒性营养障碍，或者二者同时并存，目前尚难确定。

内分泌腺和内脏的病变 由于大骨节病并不致死，目前积累的有内脏剖检的病例较少。曾记述过慢性萎缩性胃炎、肝内的小圆形细胞和嗜酸粒细胞的小灶性浸润，有些器官内的铁色素沉着、甲状腺上皮细胞轻度增生、甲状旁腺的主细胞增多、脑垂体前叶嗜酸细胞和主细胞增多、耳下腺和颌下腺导管条纹部上皮变性和小杆状结构消失等，但例数都不多，各组剖检例之间，亦未得到重复的验证。各内脏所见到的一些病变，究竟是大骨节病所固有的，抑或是并发病引起的，它们在发病学中的位置和意义，还没有明确的结论。

大骨节病在病理生理方面表现于各系统的功能与代谢都有不同程度的改变。由于对这方面的研究不多，以及观察病例条件各异，因而结果也常有出入。

功能变化 (1) 神经系统： 当测定患者(尤其是晚期患者)的运动时值时，多数延长和基强度升高，显示神经和肌肉兴奋性降低。植物神经功能改变比较明显，一般处于不稳定状态，以副交感神经兴奋性增高占优势。

(2) 内分泌腺：关于甲状腺的功能报告结果尚不一致，最近有人证明大骨节病人血清中T3、T₄的含量升高者占44.4%，未见有低下者。肾上腺功能早期可表现升高，晚期则多降低。

(3) 消化系统： Мяки (1968)检查150名患者的胃分泌功能和其中40人的胃排空功能，结果表明，大部分患者胃酸减少，胃排空功能有不同程度障碍。此外，大部分肝脏功能都有轻重不等的障碍，并且随患病程度的加重而加剧。

(4) 血液和造血系统： 网状红细胞可有轻度增多，尤以16～29岁患者较为显著。白细胞数在儿童患者多表现为轻度增加，40～60岁患者则多表现为降低。几乎所有各度患者在末梢血液中皆出现浆细胞。

有资料表明，多数患者骨髓细胞成分发生变化。红细胞系的发育成熟过程似有障碍，正常人晚幼红细胞占幼红细胞总数的50%，而Ⅰ度患者平均为24.3%，Ⅱ～Ⅲ度患者平均为15～17%。幼红细胞有丝分裂指数 (即1000个幼红细胞内有丝分裂数)随病情加剧而增加。幼粒细胞有丝分裂指数随病情加剧亦有轻度增加。骨髓象中浆细胞轻度增多。

代谢变化 (1) 无机盐代谢： 一般患儿血液、头发和尿中的硒含量显著降低，血液中的维生素E、谷胱甘肽过氧化物酶活性亦低。而头发中硅、铁含量比健康对照者升高一倍以上。骨中锶高，血中钡、锶高。患者头发中的无机硫酸盐含量较低，尿硫酸酯一般较非患区对照者偏高。软骨硫代谢障碍主要表现为尿中酸性粘多糖排泄量偏低，其中硫酸化的部分减少，非硫酸化的部分增多。24小时尿的酸性粘多糖中35S掺入率降低。多数患者血中钙、磷和碱性磷酸酶活性呈升高趋势，反映成骨活跃。

(2) 胶原代谢： 尿中胶原分解产物羟脯氨酸和羟赖氨酸的测定结果，看来大骨节病人尿中的羟脯氨酸没有固定规律;而羟赖氨酸的排泄量有明显增高，且随病情加重其排泄量有所增加。

(3) 糖代谢： 患者血中糖的有氧氧化中间代谢产物柠檬酸、草酰乙酸和醋酸含量显著减少，氨苯磺胺乙酰化作用降低，血中丙酮酸和尿中亚硫酸氢盐结合物明显升高，说明体内乙酰化过程发生障碍。

(4) 血乳酸变化： 患区居民普遍血乳酸轻度升高。其中患病者不仅血乳酸升高较为明显，而且运动或乳酸负荷后，血乳酸增加更为显著，且恢复到原水平值的时间延长。

(5) 酸碱平衡： 患者血中氢离子浓度虽在正常范围，但二氧化碳结合力与对照者相比却有明显降低。提示患者处于代偿性酸中毒状态。

(6) 肌酸和肌酐的代谢： 患者血中肌酸减少，肌酐无显著改变;但尿肌酐偏低，尿肌酸明显升高，且与病情呈正相关。这些变化在发生上似与患者肌肉萎缩、肌肉紧张挛缩以及肌痛等变化相一致。