鼠类对灭鼠剂的抗药性可分为获得型与遗传型两种。前者仅于用急性灭鼠剂时产生，停药后迅即消失，不遗传后代; 后者多发生于慢性抗凝血灭鼠剂，影响基因，遗传后代。很久以来，即知鼠类对某些灭鼠剂有获得型抗药现象，原认为鼠类对灭鼠剂不存在遗传型抗药性问题，但至六十年代，于使用抗凝血灭鼠剂中出现严重遗传型抗药性问题后，始改变此看法。

急性灭鼠剂中，安妥为最易产生获得型抗药性药物。由于鼠类对其接受性差，常因亚致死量中毒而产生抗药性，能耐受量有时可高达正常致死量的50倍。此类抗药性极不稳定，食药后2～3h即产生，停药后30～40d可完全消失。实验室试验，褐家鼠对灭鼠宁也可产生获得型抗药性。其他急性灭鼠剂，如磷化锌、异狄氏剂、三氧化二砷、士的宁与氟乙酸钠等，均有获得型抗药性报告。小家鼠对滴滴涕则可产生遗传型抗药性。生物灭鼠剂长期使用，鼠类可产生免疫力，此种免疫现象也可视为一种抗药性。苏联使用沙门菌属中的丹尼肠炎杆菌防制褐家鼠，澳大利亚使用粘液肿瘤病毒防制野兔，均因产生免疫力而失效。

对抗凝血灭鼠剂，英国苏格兰农场于1958年首次发现褐家鼠有遗传型抗药现象，捕捉鼠样有90%抗药。抗药性区域，每年以4.6km速度向四周扩展。1962年，丹麦有5～6起此类抗药性报告，1971年增加至60起。随后于荷兰、西德、法国、美国与澳大利亚均有同类报告。屋顶鼠对抗凝血灭鼠剂较褐家鼠更易产生抗药性。1970年，在英国利物浦，1978年在美国与澳大利亚均发现有抗药性屋顶鼠。小家鼠在家栖鼠类中对抗凝血灭鼠剂的耐受力最大，并亦极易产生抗药性。1960年，英国发现于用过杀鼠灵的城市，小家鼠均有抗药性。现在此现象已遍及英国各大城市，严重程度超过褐家鼠。美国、荷兰、芬兰与瑞典等国家，小家鼠的抗药性亦均极严重。

鼠类对抗凝血剂的抗药性可遗传后代，且有明显的交叉抗药现象。鼠类一旦对杀鼠灵产生抗药，对各种香豆素与茚满二酮衍生物，亦均有交叉抗药。通常一鼠群，总有部分个体对抗凝血灭鼠剂具有耐药性。当使用抗凝血灭鼠剂时，残活的耐药个体所繁殖的后代亦具耐药性，由此抗凝血灭鼠剂对鼠群可起选择作用，经若干代后，即形成抗药性族群。褐家鼠的抗药性通过单显性常染色体基因遗传，而小家鼠则由多基因控制。

近年研究认为，对抗凝血灭鼠剂的抗药作用与维生素K代谢酶有关。鼠类体内有一种氧化维生素K还原酶，可使氧化维生素K还原为维生素K。抗凝血灭鼠剂可抑制敏感个体体内该酶的作用，使氧化维生素K无法转化为维生素K，结果体内维生素K含量逐渐减少，凝血因子合成受阻。至于抗药鼠种，体内的氧化维生素K还原酶发生变化，可不受抗凝血灭鼠剂作用，但其还原氧化维生素K的效力却亦有所下降。由于后一原因，抗药鼠种对维生素K较敏感鼠种的需要量大，故抗药性纯种的个体多出现于食物中维生素K含量高的场所，如养猪场与养鸡场等。抗药性鼠种因对维生素K缺乏敏感，于没有抗凝血灭鼠剂的压力下，竞争不过敏感鼠种。实验室观察，将抗药性鼠种与敏感鼠种混合饲养于养鼠圈内4年左右，抗药性个体所占比例从78%下降至14%。苏格兰现场观察，抗药性地区只要停止使用抗凝血灭鼠剂2～3年，抗药性鼠类数量随即下降。

急性灭鼠剂以及最近发展的第二代抗凝血灭鼠剂，如大隆、鼠得克、马其，以及一种维生素K的类似物氯开(2-chloro-3-phytyl-1-1，4-naphthoquinone，Chloro-K)等，均可有效地防制对第一代抗凝血灭鼠剂具有抗药性的鼠种。氯开为维生素K的直接对抗剂，对抗药性与敏感性鼠种均有效。于使用第一代抗凝血灭鼠剂的过程中，应经常检查鼠类的敏感水平。当发现抗药现象，应及时改用急性灭鼠剂或第二代抗凝血灭鼠剂。