大骨节病病因目前尚无定论，过去国内外曾提出过许多假说，通过大量工作的验证，近年来主要集中三种观点：

(1) 生物地球化学说： 认为由于某一种或几种元素含量显著过低或过剩所引起。1935～1938年，苏联学者Виноградов通过对病区和非病区水质的分析，查到病区水源的矿化度很低，尤其是钙的含量很少，认为发病与水中钙含量少有关。但也有许多地区的饮水矿化度虽低，钙含量也少，却从未发病。以后进一步发现病区岩石、土壤和水中含锶、钡多，钙少，而提出钙锶不平衡的病因主张，但和实际仍有矛盾。近年来，又提出除水土中钙与锶之外，还与铅、锌、锰、钼及铜等元素有关;另有人提出，多金属矿床(银、铅、锌、钼、锰、铜、铁)的分布与病区的分布颇为一致，因而认为一些常量和微量元素对病人成骨过程的紊乱起着首要作用，但都一直未能在实验室复制出近似人类大骨节病病理改变的动物模型。

近十余年来，从我国地学工作者和医学部门协作对病区环境进行综合考察的结果来看，病区分布于我国东部季风湿润地区和内陆干旱地区的过渡带上; 病区的地球化学环境以可溶性无机元素离子的显著流失为基本特征。病区水、土、粮的分析资料表明，硫、镁、硒少，锶、钡、铁、硅多;病区水中Sr++/SO4=、Sr+++Ba++/SO4=的比值多数在1%以上，非病区则在1%以下。病人血液、骨组织和骺板软骨的光谱分析表明，锶含量高于健康人;但用高锶饲料喂养动物，仅出现类似佝偻病的改变。通过35S示踪实验说明，大骨节病不是由于外源性缺硫引起的，但患者体内确有硫代谢障碍。近年发现病区多位于贫硒地带。病区玉米中硒含量明显低于非病区玉米 (前者3～6ppb，后者5～70ppb)，病区产的大米中含量(14～20ppb)则比玉米为高。病区儿童头发中硒含量亦明显低于非病区儿童(前者40～90ppb，后者120～200ppb)。用硒盐进行预防和治疗也取得了较好效果。但是低硒地带并非都是大骨节病区，看来不象是由于贫硒引起的缺乏病。

(2) 饮水中有机物中毒说： 认为是由病区饮水被腐殖质污染所致。早在1849年，Юренский便提出本病与饮用沼泽地区含锈水有关。1855～1857年Бек认为与沼泽性土壤有关。1908年，我国刘建封在所著《长白山江岗志略》中指出，植物残体与分解产物污染水源而致病。1924年，Добровольский提出可能与水中的有机毒物慢性中毒有关。1939年，Дамперов也认为是由于饮水中含有大量有机物所致的中毒。日本学者泷泽等人1936～1970年研究了饮水中植物性有机物与大骨节病的关系，用气相色谱法检出植物性有机物中的阿魏酸与对羟基桂皮酸，并推论为致病因子。泷泽等人对饮水中有机物中毒的研究，限于动物实验，病理改变也与大骨节病的主要病变不尽相同。

五十年代初，国内吉林省抚松县所进行的流行学调查也提出本病与水源有关。当时根据过锰酸钾消耗量和有机氮的测定值，认为病区环境富含腐殖质，饮水被有机物污染。曾试用明矾沉淀、滤过、消毒等方式改良水质。1952～1961年进行过换水试验(用不发病屯的泉水运至原用浅井水的重病屯饮用)，1959～1961年曾在重病屯万良村打了深井观察防病效果，1966～1979年在重病区进行13年大面积改水防病的连续观察，在改水前后进行对比，并对比了同一地点、同一时间内不同水源的发病情况，说明饮用好水或改良了水质的，可以不发病或发病很轻;未改良水质或继续饮用重病区水的，则发病仍重。吉林省靖宇县全县有70%以上的人口自1966年陆续换用改良水，1965年大骨节病的检出率为27%，1972年下降到11%，1979年降为9.2%。1979年曾在山西临汾召开全国各病区改水预防大骨节病的经验交流会议，仍未能最后对改水防病做出肯定或否定的结论。

自七十年代以来，地学和医学工作者协作，对病区环境作了综合性考察，初步把我国病区环境分为四个类型：①表生天然腐殖环境病区;②湖沼相沉积环境病区;③黄土高原残原山丘沟壑窖水病区; ④半沙漠与草炭沉积环境病区。其共同特点是环境处于还原性，有机物大部呈半分解状态，极易受嫌氧性细菌的作用分解产生腐殖酸类物质，因此水、土中腐殖酸的含量常高于非患区。目前在这方面进行病因研究的人员正在从事病区饮水中有机物的分析、提取、复制实验动物模型和改水防病试验等工作。

(3) 食物真菌毒素中毒说： 认为是因粮食中含有真菌毒素而致病。1943～1945年间苏联学者Сергиевский等人发现病区在农业集体化之后，水源虽没有重大变化，但病情却明显下降，新患减少，而且重症病人不再发生，认为病因与病区出产的粮食有关。1948年，苏联Urov病(即大骨节病) 研究站首先提出食物性真菌毒素中毒说，认为由于某种镰刀菌污染粮谷并产生毒素，这种毒素耐热，在蒸煮或烤制食品的一般温度下不被破坏，可随食物摄入体内而引起发病。1949年Рубинштейн从重病区采集的小麦和黑麦样品上分离出分支孢镰刀菌的有毒菌株，用来制作菌粮进行动物实验(用大白鼠和幼犬)，出现骨胳生长停滞，长管状骨变短，关节变形，前肢屈曲挛缩，肌肉萎缩，管状骨容易骨折等变化;X线检查发现，长管状骨的骺线弯曲，骨质疏松;病理组织学检查，看到有软骨内成骨障碍，骺板软骨和关节软骨基质吸收增强，骨骺和干骺端的骨小梁减少，骨干部的骨皮质变薄。但却未看到骺板软骨和关节软骨的深层细胞坏死、带状或片状无细胞区及其周围的增生细胞团等人类大骨节病的重要病变，因此一些人认为与大骨节病的改变并不一致。

我国从1955年开始，各地相继开展了病区玉米中分支孢镰刀菌的分离、菌株毒力鉴定和制作菌粮进行动物实验等项工作。结果表明，病区玉米中检出分支孢镰刀菌的数量不多，与非病区差别不大，用菌粮喂养的动物病理改变多不显著，虽有个别动物实验出现了类似大骨节病的病理改变，却难以重复;并且一直未能用病区原粮成功地复制出大骨节病的动物模型。因而1960年以后一度停止了这方面的工作。

1965年以来的一些流行学调查，注意到由于主食来源或品种不同，患病率迥然各异。例如主食为病区自产粮者患病重，主食为国库供应粮者基本不发病;主食为病区玉米、小麦者患病重，主食为大米者基本不发病。因此认为致病因子的传递途径是病区出产的玉米和小麦，而病区出产的大米则没有传递致病因子的作用。对病区粮食进一步作真菌学检查、动物实验和换粮试验，得到的结果是： ①从病区和非病区的玉米中检出最多的真菌是镰刀菌(可占检查粒数的90%以上)，但在大米(脱壳水稻)中却极少检出(仅占检查粒数的0.6%)。②在病区和非病区两地玉米中检出镰刀菌的菌种明显不同，病区玉米中检出最多的是尖孢镰刀菌，占镰刀菌总数的33～55%;在非病区玉米中这种尖孢镰刀菌检出的数量却很少，仅占总数的0～1%，而检出最多的是串珠镰刀菌，可达总数的75～93%。③用活跃病区出产的玉米，或用从病区粮中分离的尖孢镰刀菌强毒菌株制作的菌粮喂养大白鼠和小狗，实验组动物的关节软骨和骺板软骨出现了一系列病理改变，如软骨基质淡染、红染、溶解、原纤维显现、石棉样变性、裂隙形成，深层软骨细胞小片状坏死，残留细胞影子或形成无细胞区等。在关节软骨中，无细胞区周围可看到增生细胞团。骺板软骨有时可见穿通性坏死，有血管侵入及早期化骨。骺板不规则化骨，形成干骺端软骨岛，骺板下骨竖刺稀疏。这些改变与人类大骨节病的主要病变相似。而对照组动物饲以非病区粮的，却看不到这些改变。④在活跃病区进行换粮试验，连续十年观察，说明换粮可以控制新患发生，原有患者的病变也普遍得到修复或好转;而邻近病区的一些未换粮的病屯则新患继续发生，病情依然很重。