精神病是由于脑内生化物质代谢异常而产生的理论假说，由来已久。古希腊希波克拉底(Hippocrates，约公元前460～377)早在公元前五至四世纪即提出精神病的体液病理学说，认为人体内有四种体液，其中某种体液过多或过少，或它们之间的关系不正常，则产生精神失常。二十世纪五十年代以来，分子生物学的成就，以及新技术在医学中的应用，使大脑神经细胞在形态、生物和生化等方面的研究取得了很大进展。精神药物的发现及其药理作用的探讨对神经生化的研究起了积极的推动作用，它阐明了药物对精神行为的影响与大脑某些生化物质代谢的关系。大脑神经细胞兴奋和抑制的传递，人类和动物的行为、情绪和警觉等活动与某些化学物质的代谢有关，受中枢神经递质的调节，药物可因影响中枢神经递质生化生理功能的某个环节而使健康人出现精神症状。如微量的拟精神病药物麦角二乙酰胺(LSD)，即可使健康人出现类似精神分裂症的思维和情感障碍。某些抗精神病药物(如氯丙嗪)通过影响中枢神经递质生理功能的某个方面能有效地控制精神病的症状。精神药理和神经生化代谢的研究，揭露了脑内某些具有生物活性的化学物质与精神活动的内在联系，使二十世纪六十年代以来精神疾病的生化病理研究有了明显的进展。

中枢神经递质的简介 比较肯定的中枢神经递质有：胆碱类，如乙酰胆碱 (ACh); 单胺类，如5-羟色胺(5-HT)、儿茶酚胺(CA)，此类在中枢神经系统主要指去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA);某些氨基酸，如γ氨基丁酸(GABA)，谷氨酸;其他，有脑肽等。神经递质必须具备的基本特性或条件是： ①神经递质在脑神经细胞内合成，需要有合成递质的酶存在。②为防止被其他酶所破坏，神经递质合成后储存在囊泡内。③在神经冲动或药物的作用下，递质从突触前膜释放出来，进入突触间隙。④从突触前膜释放出来的递质，通过突触间隙，作用于突触后膜的受体，引起兴奋或抑制的效应。⑤递质在发挥作用后，必须迅速灭活或移除，以保证突触传递的灵活性，其途径是被酶破坏(灭活)，或被突触前膜或后膜再摄取储存于囊胞内。

脑内神经元以所含递质而命名，如以NE为递质的，称NE能神经元，以DA为递质的称DA能神经元，以5-HT为递质的，称5-HT能神经元等。

所谓受体指突触后膜的某些脂蛋白部分，能与递质或化学结构上与递质相类似的物质或药物相结合，而起一系列理化反应。受体与递质结合有高度特异性。受体按其结合的递质而命名，如ACh能受体，NE能受体等。凡能激活受体的药物称兴奋(激动)剂，凡能抑制受体的药物称阻滞(拮抗)剂。

目前研究较多的是单胺类中枢神经递质。其生物合成和降解见下图：

单胺类中枢神经递质的生物合成和降解儿茶酚胺的生物合成：

单胺神经元在脑内的通路及其生理功能：

1. 去甲肾上腺素能

神经末梢 突触后膜

多巴胺神经突触示意图

T：酪氨酸 DOPA：多巴D：多巴胺 MAO： 单胺氧化酶COMT：儿茶酚氧位甲基移位酶HVA：高香草酸 (D)：多巴胺储存于大囊泡内D)：小囊泡释放多巴胺

神经元： 胞体位于桥脑延髓，集中于蓝斑(locuscoeruleus)，其纤维生腹、背两束上行。背束上行达全脑，特别是大脑皮质等发生学上较新的结构; 腹束主要支配下丘脑、边缘系统等与情感活动有较密切联系的神经结构。NE神经元的行走通路是弥散的，轴突一再发出分支，支配很广，其兴奋对保持全脑的兴奋性和警觉状态起重要作用。

大白鼠脑内NE能神经元分布和通路侧视图

1.嗅球 2.隔区 3.扣带回 4.隔核 5.海马 6.下丘脑 7.终纹 8.正中隆起 9.杏仁核 10.背束 11.腹束 12.蓝斑 13.桥脑 14.延脑

A₁～A，示NE能神经元胞体的分布，A₆蓝斑为最集中的胞体团。

2. 多巴胺能神经元：胞体位于中脑，发出的纤维有三条通路： ①黑质-纹状体系统，胞体位于黑质，发出很长的纤维止于纹状体，此束对动物的活动起很大的作用。损毁两侧黑质纹状体束引起不食不饮，运动减少，对周围事物无反应等表现。②中脑边缘系统，胞体位于中脑脚间核背侧，轴索上行至伏隔核和嗅结节，推测可能与某些情绪活动有关。③结节漏斗系统，胞体位于弓形核，发出短轴索下行，终止于正中隆起，此部分神经元与神经内分泌功能有关。

大白鼠脑内NE和DA能神经元分布和通路平面图

左半侧：NE 右半侧：DA

1.隔区 2.扣带回 3.终纹 4.下丘脑5.杏仁核 6.腹束7.背束 8.中央灰质9.蓝斑 10.伏隔核11.嗅结节 12.尾核13.中央杏仁核14.黑质

黑质纹体束的神经元位于AA9，结节漏斗系统的神经元位于A₁₂，中脑边缘系统的神经元位于A₁₀。

大白鼠脑内DA能神经元的分布和通路侧视图

1.伏隔区 2.嗅结节3.尾核 4.正中隆起5.中央杏仁核 6.黑质

3. 5-HT能神经元：胞体位于中缝核(rapheneuclei)，行走与NE能纤维大致相似，功能与后者相拮抗。

近十年来神经内分泌研究的进展，证实了垂体激素是受下丘脑控制的，下丘脑某些区域能分泌某些因子，经垂体门脉系统作用于垂体前叶细胞。组织化学检查和生化测定表明，下丘脑具有丰富的CA、5-HT和ACh等神经递质，且多集中于正中隆起区域。中枢单胺类递质可以控制下丘脑释放因子(releasing factor)或抑制因子(inhibitory factor)的释放，进而调节垂体前叶激素的分泌，影响内分泌的功能。这些生理功能的发现，在理论研究和临床实践上具有很大意义。

1975年以来，从动物脑、垂体和人脑及脑脊液中提出一些肽类物质，可作用于脑内特殊的吗啡受体产生类似吗啡的生物效应，称内源性吗啡受体激动剂或内啡肽(endorphin)。这些肽类物质已知的至少有八种，其中一部分的化学结构已清楚。如两种含5个氨基酸的脑啡肽(enkephalin)，以及氨基酸链较长的α、β、γ内啡肽。内啡肽的生理作用除有镇痛作用外，可引起动物情绪和行为以及神经内分泌的变化。国内外不少研究资料证明内啡肽参于针刺镇痛机制，针刺可使人脑脊液中内啡肽含量升高，可使大白鼠脑组织中内啡肽含量增高，其增高的幅度与针刺镇痛效果相平行。γ-内啡肽能使驯服的大鼠变成狂暴，注射β-内啡肽可引起动物木僵、运动减少等。脑内的黑质、纹状体，以及下丘脑、伏隔核等含有丰富的吗啡受体的结构与运动、情感活动有关。内啡肽对动物的情绪和行为的影响与脑内生物胺的功能密切有关。并通过正中隆起DA能神经元的活动促进垂体前叶分泌催乳素、生长激素。实验资料表明，内啡肽可能在中枢神经发挥神经调节作用，甚至可能是一种神经递质。

抗焦虑药物苯并二氮杂䓬类的药理研究， 发现大鼠脑内有其特殊受体，位于突触膜部分。目前已搞清楚在脑内的分布。受体有高度的特异性，药物的药理效应与对受体的亲和力之间有密切的平行关系。

七十年代脑肽(内啡肽等)的研究进展以及脑内发现抗焦虑药物二氮杂草受体，期望新的中枢神经递质的发现，将对神经精神疾病的生化、生理研究起重大推动作用。

各种精神疾病的神经生化研究

精神分裂症 本病的发生是由于体内生化代谢异常产生有毒物质的自体中毒假说由来已久。精神药物药理作用的研究，使人们对本病生物胺代谢的研究发生极大兴趣，其主要理论假说如下：

1. DA能亢进假说：酚噻嗪类和丁酰苯类抗精神病药物能有效地控制急、慢性精神分裂症的症状，其药物效价与阻滞DA受体的作用密切相关，提示DA能系统功能障碍可能与精神分裂症症状的发生有关，因此，有人推测精神分裂症可能系DA释放过多所致。用丙磺舒试验以测定病人脑DA胺的更新率，未能证实急、慢性精神分裂症患者中枢DA更新率有明显增高。病人尸检脑尾状核、壳核、伏隔核部位DA及其代谢产物含量的初步报告，尚未发现较对照组高。初步资料虽不支持DA释放过多的假说，但不能排除其原发障碍为DA拮抗系统功能低下，或突触后膜DA受体敏感性增高的可能性。最近有个别报道用放射受体结合法测定病人上述脑标本受体敏感性，发现病人DA受体数目较对照组增高，但测定的人数较少，有待进一步的资料证实。

2. 病理性甲基转移假说： 基于生物胺的某些甲基化衍生物是强有力的致幻剂，某些作者提出单胺类神经递质在代谢过程中产生的甲基化衍生物或解毒不足，是精神分裂症产生的基础。有人曾报道在病人尿中发现致幻物质3、4二甲氧苯乙胺(3、4-dimethoxyphenethylamine，DMPEA)，在脑脊液内发现有毒的5-甲氧色胺 (5-me-thoxytryptamine，5-MT)。但这些物质是否为内生性物质，尚待确定。临床上给病人大量蛋氨酸作为甲基供体，可加重精神分裂症症状，支持这一假说。但用大量菸酸或菸酰胺作为甲基受体，使甲基竞争性转移以减少内生性毒物的尝试未能成功。

3. 5-HT假说： 拟精神病药物LSD能在健康人身上引起一过性类似精神分裂症的症状。LSD是5-HT的抗代谢药物，因此，有的作者提出精神分裂症可能因脑内5-HT能系统功能减弱所致。这一假说提出最早，但至今尚未能作出肯定或否定的结论。有部分研究支持这一假说。如发现慢性精神分裂症患者血小板内单胺氧化酶活性显著低于正常人，丙磺舒试验中发现慢性精神分裂症患者脑内5-HT更新率较对照组明显要低。但病人尸检脑标本测定5-HT及其代谢产物含量的个别研究尚未发现有明显异常。

4. NE能系统功能低下假说： 最近有的作者发现慢性精神分裂症患者海马、间脑及桥脑等部多巴胺β羟化酶(合成NE所需的酶)的活性较对照组明显要低。实验性研究表明，有目的性的行为，犒尝系统的活动受NE能神经元控制。因此，提出NE能系统的不可逆损害可能是精神分裂症基本症状产生的基础的设想。

总之，随着神经生化研究的进展，对精神分裂症生物胺代谢的研究不断深入，涉及每种生物胺代谢的各个环节，在测定方法上从生物胺及其代谢产物的绝对含量，进至更新率和受体敏感性的测定。但后两种方法的研究目前还刚刚开始。

有关精神分裂症和内啡肽的关系，自从1976年瑞典精神病学家发现慢性精神分裂症患者脑脊液中内啡肽含量增高以来，日益受到关注。临床上用吗啡拮抗剂纳洛酮(naloxone) 以及β-内啡肽治疗精神分裂症的实验性治疗正在探索中。

情感性精神病 本病的生物胺假说来源于精神药理学的研究资料。耗竭脑内5-HT和NE的药物如利血平、四苯嗪等可导致抑郁; 相反使受体部位上述生物胺含量增多或减低突触受体敏感性的药物，如三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂等具有抗抑郁作用。说明情感障碍的产生和治疗与受体部位生物胺活性的减低或增多有关。临床上用测定脑脊液及尿内NE的代谢产物MHPG的含量，以反映中枢NE的活性，发现某些抑郁症病人尿内MHPG的排出确较对照组明显要低，且与抗抑郁剂的疗效有关。治疗前尿内MHPG排出低于正常者，丙咪嗪或去甲丙咪嗪的治疗效果好。追踪观察发现病人在抑郁期尿内MHPG的排出比缓解期低，而躁狂期则相对增高。说明躁狂期和某些抑郁期与脑内NE活性的高或低有关，支持CA假说。另一部分临床资料指出躁狂或抑郁期均有5-HT代谢异常。抑郁症患者自杀死亡的尸检中发现脑干5-HT含量低，5-HIAA的含量亦低。此外，不仅观察到抑郁症患者脑脊液内5-HIAA含量比对照组显著低，躁狂症患者的含量也低于正常。在丙磺舒试验中亦有同样发现。这些资料提示脑内5-HT更新率的降低可能与躁狂和抑郁两者均有关系。即5-HT假说。

综合上述资料，有人提出了多种胺代谢障碍的新假说，认为躁郁症有CA和5-HT两种生物胺的代谢障碍。5-HT缺乏是情感性精神病的共同生化基础，构成素质和发病倾向;而CA则对情感性精神病症状的表现有关。NE能系统活性过强出现躁狂，NE能系统活性不足出现抑郁。

神经内分泌研究发现抑郁症时下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)系统的功能有障碍。患者血浆皮质激素和17-羟皮质类固醇的含量增高。开始认为这是紧张、焦虑等非特异性因素所引起的应激反应，但这些因素过去后，甚至睡眠的病人可的松的分泌仍过多。因此不能不认为这是抑郁症病人一种较基本的障碍。此外，发现病人HPA系统对地塞米松反应有异常。正常情况下地塞米松抑制垂体促肾上腺皮质激素的分泌，而抑郁症患者服用地塞米松后未见这种抑制作用; 随着临床症状改善，地塞米松抑制试验的反应也恢复正常。抑郁症时可见其他神经分泌障碍： 如HPA的反应和生长激素(GH)不一致，血浆皮质激素含量增高时，而GH基线不高; 促甲状腺素(TSH) 对促甲状腺释放因子(TRH)的反应迟钝或消失等。推测这些神经内分泌变化是由中枢生物胺的功能障碍所引起。

经前紧张症 神经内分泌研究指出此症系垂体催乳素分泌过多所致。对月经周期多种激素的细致观察，发现在黄体期后期，血浆肾素，血管紧张素(anagiotensin)，醛固酮，雌激素和孕酮的含量均下降，而催乳素的分泌仍高。催乳素的含量升高和经前紧张综合征的出现在时间上相一致。症状的消失与月经来潮，催乳素迅速下降亦相一致。对有经前心境恶劣妇女的研究，发现整个周期中催乳素含量均高于正常，在黄体期后期催乳素的分泌增加，仅使症状加重。Bromocriptine是一种抑制催乳素分泌的神经内分泌制剂。有报道能戏剧性地减轻经前紧张综合征的精神和躯体症状。

神经性厌食 此症可见一系列神经内分泌变化，如血浆生长激素含量增高; 促甲状腺素对促甲状腺释放因子的反应比正常人迟缓。有的作者认为这些变化可能继发于体重减轻、营养代谢障碍。但也有一些资料支持神经内分泌变化是下丘脑引起的，如病人体重增加后，血浆生长激素并无相应改变; 生长激素对低血糖和左旋多巴的异常反应，在体重增加后仍存在。此外，可见下丘脑对促性腺激素分泌的调节异常; 尿内促性腺激素的排出减低可持续数年之久; 黄体生成素分泌减低，即使于病人体重增加后仍存在。似乎支持神经内分泌障碍是原发于下丘脑边缘系统，而不在垂体前叶。而病人肾上腺皮质功能的改变，如尿17-羟皮质酮排出减低，血浆皮质醇分泌的节律改变，则完全继发于体重减轻和HPA动力学改变。因此，目前认为此综合征可能以间脑-神经内分泌调节障碍为基础。

震颤麻痹综合征，迟发性运动障碍以及其他运动障碍脑内绝大部分DA位于纹状体(80%以上)，在尾状核起抑制突触传递的作用，是一种抑制性神经递质，具有协调运动的功能。震颤麻痹综合征和脑炎后震颤麻痹综合征患者尸检中发现脑内黑质神经细胞退行性变，纹状体内DA含量大大减低，可达到完全消失的程度。尾状核内有大量乙酰胆碱，后者系兴奋性神经递质，与DA在功能上相拮抗。临床上最早用抗乙酰胆碱药物如阿托品，东莨菪碱等治疗震颤麻痹综合征，提示此症与ACh亦可能有关。但患者脑内胆碱酯酶含量无改变，因此，本病主要生化缺陷是DA能系统功能低下，导致ACh能系统相对占优势。临床上用左旋多巴治疗本病取得良好效果，为本病的治疗开辟了新途径。左旋多巴在脑毛细血管壁由于多巴脱羧酶的作用，只小部分进入脑实质。同样使用多巴脱羧酶抑制剂，可使进入脑实质的多巴胺含量明显增加。美多巴(maldopa)即由左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂组成。新药bromocriptine原系抑制催乳素分泌的内分泌制剂，因其有提高黑质-纹状体系统突触后膜DA受体敏感性的作用，现已用于治疗震颤麻痹综合征。

抗精神病药物可引起震颤麻痹综合征。利血平引起的此种运动障碍是由于药物破坏了多巴胺的储存，递质逸出被降解，造成纹状体内多巴胺耗竭。酚噻嗪类和丁酰苯类则由于药物阻断了多巴胺受体，使释放的递质不能与受体结合，故前者可用左旋多巴减轻症状，后者用左旋多巴无效，而抗乙酰胆碱能药物则有效。

迟发性运动障碍是长期服用抗精神病药物引起的节律性的不自主运动。其生化病理基础推测可能系DA能受体长期被药物阻断，突触后神经元处于失神经支配，出现化学切断神经后的“去神经增敏状态”。临床上用DA合成抑制剂(如α甲基对位酪氨酸，AMPT)，可使运动障碍减轻;DA能制剂(如左旋多巴)使症状加重;抗胆碱能药物(如安坦)可使运动障碍加重，胆碱能药物使症状略可减轻。故又有“多巴胺增敏，胆碱能低下”的假说。

类似不自主运动见于Huntington舞蹈症。此病虽有尾状核和壳核退行性变，但多巴胺含量、合成多巴胺所需酶的含量均正常。而抑制性神经递质GABA生物合成的酶(谷氨酸脱羧酶，GAD)的含量明显减少，目前以此解释本病的不自主动作。此外，合成乙酰胆碱的酶含量亦往往减少。除神经递质外是否有其他生化异常需进一步研究。

多发性抽动秽语综合征(Tourette综合征)的病因可能是器质性的，主要累及基底神经节的功能。临床上用氟哌啶醇有较好疗效。有报道患此症时脑内CA的更新率的加速，故建议用限制儿茶酚胺合成速度的药物(如α甲基对位酪氨酸，AMPT) 或消耗儿茶酚胺的药 (如四苯嗪，tetrabenazine)进行治疗。

轻微脑功能障碍(MBD) 具有活动过多的特点。部分患儿对苯丙胺有良好反应。有人认为此症与多巴胺活动不足有关。有报道患儿丙磺舒试验脑脊液中DA代谢产物低于对照组，说明脑内DA更新率低于正常。但观察病例较少，有待进一步研究。

早老性痴呆 Pick病的海马苔状纤维含有丰富的锌，后者一部分位于突触底部，可能与谷氨酸脱氢酶相联系，参与神经递质谷氨酸代谢。尸检Pick病脑标本，发现海马部位锌含量比Alzheimer氏病或其他精神病人为高。病人血清及红细胞的锌含量亦比Alzheimer病高，尿锌排出增多，说明此病有锌代谢障碍。有报道给螯合剂后尿锌排出更多，部分病人的神经精神症状有所改善。曾对Alzheimer病患者的脑标本的20个不同部位，测定与神经递质ACh，GABA，NE，DA和5-HT代谢有关的酶的活性，发现本病患者脑内的杏仁核、海马、大脑皮质的ACh合成酶含量均较对照组明显低下，而其他神经递质的代谢则未发现异常。有关实验性治疗正在进行中。