环境中有些物质或因素具有引发动物或人类发生恶性肿瘤的作用称之为致癌作用,具有致癌作用的物质称为致癌物。
癌的形成是细胞不受正常增殖和分化的调节因素所调控,而出现机体无法控制的生长繁殖,所形成的肿块称为肿瘤或癌。癌具有侵害周围正常组织的能力,并可向远离癌的其它部位转移,癌还可能引起宿主的死亡。
癌变学说 癌变形成的原因,目前尚未完全阐明,主要有以下几种学说: ①体细胞突变学说: 认为致癌因素包括化学、物理、生物因素,作用于体细胞的遗传物质DNA,使其发生突变,结果使细胞的功能发生异常改变而致癌,亦即癌变形成的基础是体细胞发生突变。②分化障碍学说: 认为细胞癌变不一定需要体细胞遗传物质发生突变,而只是细胞分化过程中有关的基因调控过程受到致癌因素的干扰,使细胞分化和增殖发生紊乱而出现癌变。③癌基因学说: 近年来有的学者认为所有细胞的DNA分子中都存在有癌基因 (Oncogene) 的遗传信息,在正常情况下这种癌基因处于阻遏状态,只有细胞内有关的调节机制遭到破坏的情况下,癌基因才能表达,从而导致细胞发生癌变,形成癌肿。
癌变过程 癌的形成一般有以下三个阶段: ①引发阶段: 即通过致癌物的作用,使正常细胞转化为癌细胞的过程。致癌物与DNA结合发生反应,使细胞内遗传物质染色体或基因发生突变,也可能与蛋白质发生反应,使细胞中的基因调控过程发生改变,并出现代谢障碍。在此种突变或基因调控障碍基础上即可形成癌变。上述过程中还必须避免机体的正常DNA修复过程和体细胞免疫监视机能,使致癌物引起的变化成为永久性变化,使正常细胞转化为癌细胞。此种引发过程需时较短,一般为不可逆过程。②促长阶段: 促长是经过引发的癌细胞不断增殖直至形成一个临床上可被检出之肿块的过程,是癌的增殖阶段。促长过程需要较长的时间,一般为可逆过程。③浸润和转移阶段: 已形成的癌肿不断发展,逐渐侵害周围的正常组织,并扩散到较远的部位。
致癌物 根据致癌物在机体内的作用,可分为下列诸类:
(1)直接致癌物和间接致癌物: 直接致癌物本身直接具有致癌作用,在体内不需要经过代谢活化即可致癌,如某些烷化剂。间接致癌物本身并不直接致癌,必须在体内经代谢转化,所形成的代谢产物才具致癌作用,如一些致癌的多环芳烃。
(2)前致癌物,近致癌物,终致癌物: 必须经过代谢活化才具致癌作用的间接致癌物也可称前致癌物。在前致癌物的代谢活化过程中,所形成的中间代谢产物,已具有一定的致癌作用,但尚非终致癌物,则称为近致癌物。经过代谢活化形成的具有致癌作用的间接致癌物和不需代谢活化的直接致癌物,统称为终致癌物。
(3) 引发剂,促长剂,助致癌物: 具有引发作用的物质或因素可称为引发剂,而具有促长作用的物质或因素称为促长剂。促长剂只能促进已被引发剂诱发癌变的细胞迅速增殖,而本身并不具有引发作用。由于引发作用为一不可逆过程,所以机体接触引发剂后数月或更长时间再接触促长剂,仍可能形成肿瘤。有些化学致癌物同时具有引发作用和促长作用,则称为完全致癌物;只具有引发作用的物质,则称为不完全致癌物。还有些物质本身并不致癌,但可促进致癌作用的全部过程,即既能促进引发作用,也能增强促长作用,此称为助致癌物。较常见的促长剂有巴豆油中的巴豆醇二酯、苯酚、糖精、胆汁酸等;较重要的助致癌物有二氧化硫、乙醇、儿茶酚、巴豆醇二酯等。
环境致癌因素 包括有化学的、物理的与生物的三个方面:
(1) 化学致癌因素: 凡是在适当接触条件下,能引起人或动物发生癌症的化学物、化学物组及生产过程(在该生产过程中致癌的化学物尚未被鉴定出来),皆归属为化学致癌因素。据估计,约70~90%的癌症直接或间接与环境因素有关,而其中又以化学因素为主。
人类对化学致癌物的研究,可追溯到十八世纪。1775年,英国外科医生Pott最先指出了伦敦烟囱清扫工人多发阴囊癌,是由于经常接触煤烟所致,这是第一次把人类癌症与环境化学物联系起来。1914年,日本学者山极和市川用煤焦油涂抹家兔耳朵获得了第一个实验性乳头状瘤的动物模型。1918年简井又作成了小鼠的实验性皮肤癌。这些工作开辟了环境化学致癌物研究的新领域。二十世纪三十年代以后,许多工作皆集中于研究煤焦油的致癌性,提纯或合成了多种致癌性多环芳烃,并证明人类环境受到了不同程度的污染,而人类的某些癌症的升高可能与这种污染有某种联系(见“多环芳烃污染”条)。
世界卫生组织所属国际癌症研究所(法国里昂),从1971年起,即着手汇集并出版世界各国化学致癌物的研究成果;1979年又组织了世界著名的癌症病因学家成立一个特别工作小组对已出版的资料进行鉴定。当时认定对动物致癌证据充分的化学致癌物约有一百四十几种。然后,根据其对人致癌的证据将其分为三组。
第一组,对人致癌的证据很充分,称之为确认致癌物,1982年经鉴定的确认致癌物、致癌的工业或工种共有30种(见附表)。
对人致癌的化学物质、工业或工种
中 文 名 | 英 文 名 | 靶 器 官 |
1. 4-氨基联苯 | 4-Aminobiphyl | 膀胱 |
9. N,N-双(2-氯乙基)-2-萘胺- | Chloronaphazine | 膀胱 |
第二组,对人类可能具有致癌作用的化学物,又分为两个小组。甲组,证据比较充分可信,如黄曲霉毒素等。乙组,证据不够充分,如丙烯腈、三唑胺、铍及其化合物、四氯化碳、氯化二甲基甲酰胺、硫酸二甲酯、环氧乙烷、铁葡聚糖、多氯联苯等。
第三组,对人类不能认为有致癌的化学物,如氯霉素、氯丹、氯丁二烯、DDT、狄氏剂、表氯醇、六六六(六六六的工业品及林丹)、异烟肼、异丙油、铅及含铅化合物、苯巴比妥、苯妥英、利血平、苯乙烯、三氯乙烯等。
上述第一组化学物是预防工作的重点对象,出现于职业及居住生活环境的,应当制订标准以利于监测管理。属于药物的原则上应予禁用,但对某些药物,由于其抗癌效果良好,一时还无其他不具有致癌作用的药物所代替,则权衡利弊,暂时仍可使用,但应力求寻找替代品。
对第二组化学物,应加强人体流行病学的调查研究,一旦发现证据已经充分,则将其划入第一组,如确实找不到对人有致癌作用的证据,则可以列为第三组。
第三组化学物已经调查证明对人无致癌作用,一般不需按致癌物对待。当然也不排斥将来有可能会出现一些揭示其对人具有某种致癌作用的新证据。如果另有证据,则另作划分。
事实上还有为数更多的化学物,业已证实对动物致癌,但还未见对人致癌的证据,对这些化学品,则可称之为“潜在致癌物”,需加强流行病学调查及病例的观察,根据所得材料而作划分。
随着工农业生产的发展和研究工作的不断深入,已有的化学致癌物中有的会被淘汰,也会出现些新化学致癌物。
(2) 物理致癌因素: 根据临床观察和实验研究,已知有一些物理因素对人类与动物有致癌作用,主要的有电离辐射和紫外线。
电离辐射诱发人类癌肿很早已被注意,在X射线发明7年后,就观察到因体外照射而引起恶性肿瘤的事例。1908年进一步得到实验室的证实。X线致癌属医源性的,例如婴儿期接受过颈部及纵隔X射线照射的人,其甲状腺癌发生率较高;孕妇腹部经过X射线照射,出生的儿童白血病发病率较高; 用深部X线治疗过患强直性脊椎炎的病人,15~20年后患白血病及其它恶性肿瘤较为多见;X线工作者,如防护不佳,亦可引起皮肤癌等恶性肿瘤。
γ射线也有致癌作用,如在某些含放射性物质的矿山中工作的矿工其肺癌发病率较高。1945年8月日本原子弹爆炸后的幸存者,恶性肿瘤发病率增高,距爆炸中心越近,白血病的发病率越高,且潜伏期越短,证实了射线照射与恶性肿瘤之间的剂量——反应关系。
阳光中270~340nm(2700~3400A)的紫外光谱区,较易诱发白种人的皮肤癌,而对黑种人或其它皮肤色素沉着较多的人种则很少见有这种作用。
以上几种物理致癌因素,诱发癌症的潜伏期很长,癌的发生率比较低,其致癌机理虽还不清楚,但由于因果关系明确,防护措施容易收效。
(3) 生物致癌因素: 主要为病毒病因,早在1908年与1911年,人们即发现鸡白血病细胞的滤过液与鸡肉瘤的滤过液分别能诱发鸡白血病和肉瘤。1951年发现了小鼠的白血病病毒。至今已从两栖类、禽类、啮齿类、哺乳类乃至灵长类动物的多种肿瘤中分离出肿瘤病毒30余种150多株。动物肿瘤病毒已可分离培养,培养的病毒能在易感动物中诱发肿瘤,且能从中再培养出同样的病毒。
病毒引起动物肿瘤,是一个极其复杂的过程,现认为病毒的遗传基因可与细胞的遗传基因相整合,改变细胞的遗传性,使其正常的代谢和调节功能发生紊乱,细胞的分裂增殖失去了控制。DNA肿瘤病毒的核酸,可以整段或一段共价整合到细胞的DNA中去; RNA肿瘤病毒的遗传基因,因为RNA不能直接螯合于细胞的DNA中,先由其逆转录酶以病毒的RNA为模版,合成具有病毒遗传信息的DNA,此DNA再与细胞的DNA整合。
由于动物肿瘤的病毒病因研究取得了重大进展,目前对人类肿瘤的病毒病因正进行着广泛的研究。虽然尚未能肯定任何一种人的癌症与某一病毒之间的明确关系,但还是取得了一定进展。如非洲儿童患恶性淋巴瘤(伯基特淋巴瘤),病人血清中EB病毒抗体高滴度 (≥1:160)的比率(87%)大大超过对照儿童(5~20%),瘤细胞内有EB病毒的多种抗原,并有EB病毒的基因存在。鼻咽癌病人血清中有多种EB病毒抗体,其高滴度出现率显著高于对照人群,此类抗体且随病程而上升。
白血病病人的淋巴结、血浆、骨髓等材料中有类似动物白血病病毒的C型病毒颗粒,有和小鼠白血病病毒,特别是和猴白血病病毒部分相同的核苷酸顺序。流行病学调查表明,生殖道有单纯疱疹2型病毒感染的妇女,宫颈癌发病率比对照妇女高6倍,宫颈癌患者血清中有关抗体也显著高于对照组。此外,还认为肉瘤、乳腺癌和原发性肝癌等可能也与某些病毒有一定关系。
(4) 其他环境致癌危险因素: 主要涉及人们的生活方式,如吸烟促使肺癌增多,业已为多方面的材料所证实;流行病学调查表明酒精饮料与喉和食管的癌症,咀嚼槟榔与唇、舌和口腔癌症有关。饮食成分与癌症的发生上也有重要意义,例如高脂肪膳食地区居民的肠癌和乳腺癌多发,而纤维素含量多的地区居民的肠癌低发。在许多国家中妇女的子宫颈癌和乳腺癌约占妇女恶性肿瘤的25~50%,其中早婚多产的妇女子宫颈癌多发,但犹太教妇女则罕见,据称与犹太教男孩于出生后不久即切除包皮有关; 头胎年龄小的妇女乳腺癌发病率比年纪大的妇女要低。此等致癌的原因还未阐明。
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