巨细胞包涵体病(CID)又称巨细胞病毒感染,主要侵犯婴幼儿,可引起严重后果。国内已有不少零星报道。
病原学 巨细胞病毒(CMV)是一种疱疹病毒,电镜下为20面体,含162个亚单位直径约96nm,是DNA病毒。有类脂膜围绕,中心含有双股结DNA。在37℃下可存活45~60分钟,4℃常使其失去活性,但低于-80℃又可保存其稳定性。对乙醚、pH3均敏感。体外培养主要繁殖于人体纤维母细胞或人体子宫肌细胞。病毒生长缓慢,需4~6周才能见细胞病变,且病毒产生较少。在电镜下,病人的巨细胞内可见大小及染色不同的二种包涵体,均由病毒微粒所组成。本病毒已知有Davie株(1型)及AD169株(Ⅱ型)两个亚型,有同种的特异性,可合用作补体结合试验抗原; 但中和试验,只对本株抗原有特异性。
流行病学 患者及隐性感染者是本病的传染源,其唾液、尿、血、乳汁、子宫分泌物、精液、粪便等均可含病毒。能通过胎盘引起先天感染或由于后天长期接触经呼吸道、消化道或性生活而受染。儿童的唾液或尿液可间断排毒数月或数年。有报告5~7%的献血员血液中带本病毒,故亦可因输入病毒携带者的血液或植入其肾脏或骨髓而传染。
尿液带病毒者,初生儿占0.5~2%,12月时可高达9~60%,1岁以后即逐渐减少,成年时低于1%或全为阴性。孕妇晚期尿或子宫颈分泌物2~13%带病毒,其中3~5%为显性感染。受染孕妇逐渐产生免疫力,因此孕妇妊娠前3个月受染时,胎儿常受染;妊娠中3个月受染则胎儿可能受染;妊娠后3个月受染则胎儿很少受染。受染孕妇产后血内仍带病毒,但因在妊娠后期及产后血内已有相应抗体,故第二胎先天性受染机会很少。人群血中特异抗体的阳性率随年龄增长而上升,35岁以后可高达35~80%,其中成年妇女较高,说明隐性感染广泛存在。
发病机理与病理 巨细胞病毒感染的发病与机体的免疫状态密切相关,并由此产生不同的临床表现及后果。原发性感染时,因机体缺乏相应的抗体,病毒广泛侵入各个器官,并随血流经胎盘造成胎儿先天性感染,如发生在妊娠早期,易致胎儿畸形甚至死亡。此后逐渐产生循环抗体,故妊娠后期对胎儿危险较小。复发性感染时,机体内病毒量少,症状轻,体内常有一定水平的循环抗体,如系孕妇,此种抗体能穿过胎盘对胎儿起一定的保护作用,但不能完全免除宫内感染。巨细胞病毒感染对患者体液免疫影响较小,但细胞免疫常受损害,表现为淋巴细胞转化率低,在病毒刺激下白细胞不能产生干扰素。患者虽有一定的循环抗体水平,但仍存在从尿及宫颈分泌物中排出病毒的细胞免疫耐受现象,此为巨细胞病毒感染的特征。在机体受到其他原因引起抵抗力低下时,如受冷、过劳及使用免疫抑制剂等,常造成隐性巨细胞病毒感染的激活。
全身各器官,如三对唾液腺、鼻粘膜、肝、脾、肾、心、肺、胃肠、胰、脑、睾丸、附睾、卵巢、皮肤等均可受累。病毒主要侵犯上皮细胞,受染细胞增大到20~40μm,核内有嗜酸性包涵体,大小为10~15μm,中心深染色浓,周围有一亮圈与核膜分开,酷似猫头鹰眼。原浆内含嗜碱性包涵体,直径2~4μm,一般位于细胞的一侧。肝有散在灶性细胞坏死,门脉周围有圆细胞浸润,可有胆汁淤积。典型巨细胞包涵体主要在胆小管上皮细胞内。肾皮质有明显圆细胞浸润,包涵体主要在近曲小管上皮细胞内。免疫功能受抑制的获得性感染患者,常有局限性间质性肺炎,包涵体可见于肺泡上皮细胞内。脑炎是先天性巨细胞病毒感染的严重神经系统病变,在获得性感染中很少发生。有广泛的脑膜脑炎,脑侧室有较典型的肉芽状脑室膜炎,脑室下坏死与钙化。包涵体可见于神经胶质细胞与内皮细胞内。一些作者认为急性感染性多发性神经炎,也可能与巨细胞包涵体病毒感染有关。
临床表现 (1)新生儿感染:①先天性感染: 主要是子宫内感染,占全部新生儿的1~2%。呈隐性感染者也可出现重症表现,胎儿常早产。在新生儿或婴幼儿时期,患者体温40℃左右或正常。有咳嗽、气急、发绀; 呕吐、腹泻、黄疸、肝脾肿大;血小板减少性紫癜;神经系统方面有嗜睡、昏迷、智力迟钝、运动障碍、脑性瘫痪、阵发抽搐、脉络膜视网膜炎、视觉减退、听力障碍;脑脊液内单核细胞、蛋白增多,偶见脑积水,颅内钙化。②获得性感染: 主要是胎儿通过有巨细胞病毒存在的产道受感染,也可通过带病毒的母乳而受染。症状多出现在生后3个月内。常见症状为肺炎、肝脾肿大、淋巴结肿大及皮疹等。
(2)儿童和成人期感染: ①儿童期感染: 一般无症状或症状轻微,仅少数出现发热、百日咳样症状、肺炎、肠炎、肠溃疡、黄疸、肝脾肿大、心肌炎等。常有贫血、血小板减少性紫癜或其他出血表现,血白细胞可偏高。②巨细胞包涵体单核细胞增多症: 本病可原发或为大量输血后的结果。见于心直视手术、体外循环之后。在成人病例多表现为亚临床型或出现长期原因不明的伤寒样发热、脾肿大,偶有斑丘疹。血内有不典型单核细胞增多,但无咽炎或颈淋巴结肿大,嗜异性抗体反应及牛红细胞溶血反应均阴性。患者经3~6周逐渐恢复。罕见并发症有心肌炎、肺炎、溶血性贫血。有人查出此类病人输血前血内已有巨细胞病毒抗体存在,说明输血后的单核细胞增多症也可能是由于大量输血而激发了原潜在的巨细胞病毒而引起“复能”作用。
恶性肿瘤或接受免疫抑制剂患者的巨细胞病毒感染常为亚临床型但如发病,则其临床表现多而危险性大,突出的有致命性肺炎。此外尚有脑炎、脉络膜视网膜炎。肾移植或骨髓移植者中巨细胞病毒感染的发生率极高,但仅一小部分有临床症状,包括单核细胞增多症、肺炎、肝炎。这与接受巨细胞病毒血清学阳性的供肾者及供骨髓者的供体有关。
诊断 临床上凡早产及营养不良婴儿、或在新生儿期伴有或不伴有先天畸形,出现原因不明黄疸、肝脾肿大、严重紫癜、贫血、呼吸、消化道症状或并有原因不明的脑、眼损害者;母孕期有病毒感染史;或病情迁延不愈,处于中毒状态者及长期应用抗生素治疗不见效者; 均应疑及本病。儿童或成人遇有原因不明的发热、黄疸、贫血、出血、肝脾大、血内单核细胞增多者;恶性肿瘤病人,用免疫抑制治疗者或器官移植患者出现难治性肺炎时,也应考虑巨细胞病毒感染的可能性。
确诊本病必须结合特异的化验检查。先天性感染及婴幼儿重度感染者,可有贫血、血白细胞偏高和血小板减低。儿童或成人原发或大量输血后发生本病者,可出现血液单核细胞增多,但嗜异性抗体与牛红细胞溶血试验阴性。
巨细胞包涵体检查:①连续3日收集清晨新鲜尿液5~10ml,离心沉淀后将沉渣用瑞氏、吉姆萨染色,特别是帕帕尼科拉乌(Papanicolaou)染色,可查见脱落的巨细胞包涵体。也可用唾液、空腹胃液、脑脊液浓缩后涂片检查。②唾液腺或其他组织如肝活组织检查巨细胞包涵体。③病人血、尿、唾液、痰、脑脊液、子宫颈分泌物、体液或活体组织,最好在床旁接种于人纤维母细胞组织培养,一般需1月左右可得阳性结果。如结合间接免疫荧光染色法,则3天即可获得阳性结果。
双份血清补体结合试验或中和试验,效价4倍增高或新生儿特异的IgM抗体增高,均有诊断意义。先天性感染婴儿,颅骨摄影,可发现脑室旁钙化点。
单凭上述任何一项化验,如体液或活体组织检查发现巨细胞包涵体,培养出巨细胞病毒,或一次查到巨细胞病毒抗体,均不能确诊本病。只有结合临床表现,同时具有特异的化验检查阳性,如病毒尿与尿内巨细胞包涵体均阳性才有诊断价值。
治疗 抗生素、丙种球蛋白对本病无效。有报告单用肾上腺皮质激素或与中草药合用曾治愈数例。可试用疱疹净(IDU),第1日200mg/kg,第2~5日100mg/kg;阿糖胞苷(cyctosine arabinoside)每日10~15mg/kg,3~5日;以上药物均溶于适量5~10%葡萄糖液,每剂2小时内静滴完。多数病人有暂时疗效。也有人主张用阿糖腺苷(adenine arabinoside)因其毒性较阿糖胞苷小。
正常人获得性感染预后较好。先天性全身感染、年老体弱、恶性肿瘤与应用免疫抑制患者、肾移植、骨髓移植患者,并发肺炎、脑炎者预后不良。
预防 本病目前尚无可靠的预防方法。婴幼儿、儿童、成年患者或已知带病毒者,应与孕妇或免疫功能低下者隔离。
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